Клозапин

Клозапин (Clozapine)
Химическое соединение
ИЮПАК	8-Хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)- 5Н-дибензо-[b, е] [1,4]-диазепин
Брутто- формула	C18H19ClN4
Мол. масса	326,823
CAS	5786-21-0
PubChem	2818
DrugBank	APRD00470
Классификация
Фарм. группа	нейролептики
АТХ	N05AH02
Фармакокинетика
Биодоступность		60 to 70 %
Метаболизм		печень, при участии фермента CYP
Период полувыведения		от 6 до 26 часов (в среднем 14,2 ч.)
Экскреция		30 % — печень 50 % — почки
Лекарственные формы
• таблетки по 25, 50 и 100 мг;  • гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 500, 1000 мг
Торговые названия
Азалептин, Лепонекс, Азалепрол, Клозастен

Клозапи́н — антипсихотическое лекарственное средство (нейролептик). Исторически это первый атипичный антипсихотик (начал применяться в 1971 году, одобрен FDA в 1989^[1]). В отличие от других нейролептиков, обычно не вызывает экстрапирамидных нарушений, а также обладает высокой эффективностью в отношении продуктивных расстройств, устойчивых к действию других нейролептиков, однако должен применяться под строгим контролем врача в связи с возможным влиянием на клеточный состав крови.

История

Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых «атипичных антипсихотиков», то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционных малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина. В 1975 году он был изъят из обращения производителем в связи с выявившимся частым побочным действием на кровь (гранулоцитопения вплоть до смертельных агранулоцитозов), но потом в конце 1980-х препарат был возвращен в номенклатуру лекарств в связи с выявившимися у него особыми свойствами и преимуществами, в частности способностью помогать больным с резистентными, не поддающимися действию традиционных нейролептиков психозами^[2].

Химическое строение и метаболизм

По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Первый метаболит в цепи биотрансформации клозапина в печени — норклозапин (N-дезметилклозапин), обладающий всеми теми же фармакологическими свойствами, что и исходное соединение. Один из метаболитов норклозапина в организме является бензодиазепином, частично обусловливающим сильную противотревожную активность клозапина.

Фармакологические свойства

Клозапин в некотором смысле является «самым атипичным», атипичнейшим из атипичных нейролептиков, поскольку он реже вызывает экстрапирамидные расстройства во всем интервале клинически применяемых доз, чем другие атипичные нейролептики — рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и даже кветиапин (сероквель), которые при высоких дозах приближаются по свойствам к традиционным нейролептикам и могут вызывать дозозависимые экстрапирамидные расстройства.

Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик-подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным и противотревожным действием. Блокирует различные подтипы дофаминовых (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), серотониновых (5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_1С), мускариновых (M₁, M₂, M₃, M₅), гистаминовых (H₁) и адрено- (α₁, α₂) рецепторов; обладает свойствами агонизма к M₄-рецепторам^[3].

Низкая доля экстрапирамидных нарушений (0—20%), отсутствие поздних дискинезий, связаны с агонистическим воздействием на дофаминовые D2-рецепторы в мезокортикальной области головного мозга с одновременным подавлением дофаминергической активности в мезолимбическом пути. Центральные мышечнорасслабляющие эффекты связывают с воздействием препарата на ГАМК-рецепторы.

Самостоятельное антидепрессивное влияние (блокада обратного захвата моноаминов) у клозапина начинает проявляться при дозах порядка 150—200 мг/сут, меньших, чем дозы, оказывающие выраженный антипсихотический эффект (300—600 мг/сут), но более высоких, чем дозы, при которых начинает проявляться неспецифическое противотревожное, снотворное и седативное действие (25—50 мг и более, в зависимости от степени возбуждения и тревоги).

В связи с весьма сильной противотревожной активностью клозапин проявляет особую избирательность в отношении острого деперсонализационного синдрома, быстро, сильно и избирательно устраняя остро возникшую деперсонализацию и дереализацию у больных депрессиями. Эффективность клозапина в отношении хронической деперсонализации гораздо ниже, но тоже весьма значительна.

Характерными фармакологическими особенностями клозапина являются регистрируемое на электроэнцефалограмме угнетение реакции активации при электрическом раздражении ретикулярной формации среднего мозга, выраженное центральное и периферическое антихолинергическое действие, периферическое адренолитическое действие; препарат не обладает каталептогенным эффектом; по имеющимся данным, тормозит высвобождение дофамина пресинаптическими нервными окончаниями.

Клинически отличается сильным антипсихотическим действием в сочетании с седативным компонентом при отсутствии свойственных традиционным, типичным антипсихотикам экстрапирамидных побочных явлений, что возможно связано с центральным холинолитическим действием препарата. Не вызывает сильного общего угнетения, как хлорпромазин и другие алифатические фенотиазины.

Клиническое улучшение при терапии клозапином у лиц с шизофренией достигается гораздо чаще, чем при лечении типичными антипсихотиками. Отличается высокой эффективностью в отношении продуктивных симптомов, в том числе устойчивых к действию других нейролептиков. Эффективен при риске самоубийства, стойкой враждебности и агрессивности. В отношении когнитивных расстройств результаты клинических испытаний дали противоречивые результаты: по одним показателям клозапин улучшал состояние, по другим — не влиял на когнитивные расстройства или даже приводил к ухудшению.^[3]

Показания

Ни по каким показаниям препарат не может применяться как средство первой линии в связи с частым (1—2%) развитием грозного и порой смертельно опасного осложнения — гранулоцитопении, вплоть до агранулоцитоза и апластической анемии.

Клозапин показан при резистентности пациента к другим нейролептикам (в случае, если не менее двух традиционных нейролептиков, принимаемых в обычной дозировке на протяжении длительного срока, не улучшают клинического или субъективного состояния), а также при возникновении тяжелых побочных эффектов, в основном экстрапирамидных, при лечении другими нейролептиками. Необходима гарантия выполнения соответствующих лечебных и контрольных мероприятий, обусловливающих необходимость материально-технической базы для контроля крови и специальной подготовки медперсонала.

В антипсихотических дозах (300—600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного расстройства. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками)^[2].

В малых дозах (12,5—25—50 мг/сут) препарат можно применять как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах, тревожных и ажитированных депрессиях, депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбужденных больных, при агрессивности, дисфории, аффективных колебаниях и расстройствах.

В антидепрессивных дозах (150—200 мг/сут и выше) иногда используется как самостоятельный антидепрессант при эндогенных депрессиях, прежде всего протекающих с деперсонализационным синдромом, тревогой, возбуждением, ажитацией, тяжелой бессонницей или сопровождающихся психозом.

Способ применения и дозы

Назначают внутрь (после еды) 2—3 раза в день. В связи с риском опасных осложнений приём клозапина рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением до терапевтической дозы^[4]. Разовая доза клозапина для взрослых 50—100—200 мг; средняя суточная доза при лечении психозов 300—600 мг; максимальная разовая доза 450 мг, максимальная суточная доза 900 мг. Для поддерживающей терапии и амбулаторным больным назначают по 25—200 мг в день (можно в виде однократной дозы, принимаемой в вечерние часы или на ночь перед сном). При необходимости вводят раствор клозапина внутримышечно.

Противопоказания

• Заболевания крови или кроветворной системы
• Поражение кроветворной системы (в том числе обратимое) в анамнезе как результат применения клозапина или других лекарственных препаратов
• Острые отравления, алкогольные и другие токсические психозы
• Коматозные состояния
• Эпилепсия
• Спазмофилия
• Тяжёлые заболевания печени, почек, желчевыводящих путей, сердечно-сосудистой системы
• Глаукома
• Гипертрофия предстательной железы
• Атония кишечника
• Беременность и кормление грудью.

Не рекомендуется применять у детей и подростков до 16 лет.

Клозапин желательно применять в качестве монотерапии. Существует обширный список препаратов, в комбинации с которыми применение клозапина следует избегать: другие нейролептики (например, фенотиазины и депо-нейролептики), антидепрессанты, анальгетики, антиревматические и противовоспалительные препараты, противоэпилептические, тиреостатические, антидиабетические, антигипогликемические, антиаритмические, цитостатические, иммунодепрессивные, противомикробные, противогрибковые, антигистаминные, противомалярийные средства.

С большой осторожностью клозапин следует применять при:

• Органических заболеваниях головного мозга
• Психоорганическом синдроме
• Тромбозах
• Хронической ишемической болезни сердца
• Лекарственной аллергии и других реакциях непереносимости
• У пожилых и ослабленных больных
• При комбинации с седативными, гипнотическими, антихолинергическими препаратами, антигипертензивными, бензодиазепинами, адреналином, литием, леводопой

Побочные эффекты

При лечении клозапином могут наблюдаться сонливость, спутанность сознания, головные боли, головокружение, сухость во рту, ортостатическая гипотензия, тахикардия, запор, задержка мочи, тошнота, рвота, мышечная слабость, нарастание массы тела, нарушения функции потовых желёз, гиперсаливация (слюнотечение, возникает приблизительно у 31% пациентов)^[5], кишечная непроходимость, нарушение аккомодации, приапизм^[6], избыточная седация^[7], повышение температуры тела; редко — развитие сосудистого коллапса, приводящее к остановке сердца и/или дыхания; редко — изменения на ЭЭГ, экстрапирамидные расстройства. Возможны и другие сердечно-сосудистые осложнения: гипертония, тахикардия, миокардит со смертельным исходом, кардиомиопатия^[8]. В редких случаях возможно развитие таких побочных эффектов, как делирий, дислипидемия, диабет, ишемическая болезнь сердца^[7], злокачественный нейролептический синдром^[3]. Возможно развитие желтухи, гепатита^[6].

При терапии клозапином (а также оланзапином) наиболее выражено клинически значимое повышение веса тела по сравнению с терапией другими нейролептиками.^[9] Ожирение, которое может возникать вследствие приёма нейролептиков, повышает риск заболеваемости артериальной гипертензией, дислипидемией, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом, желчекаменной болезнью, остеоартритами, ночным апноэ и респираторными болезнями, злокачественными опухолями эндометрия, молочной железы, простаты и толстого кишечника. Уровень смертности при развитии ожирения резко возрастает.^[10]

По данным исследований, клозапин повышает риск нарушения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета^[3], при этом роль может играть не только ожирение, но и другие факторы^[11].

Наблюдаются также случаи эпилептических припадков. Риск их составляет в среднем 2,8%; с увеличением дозы этот риск повышается: при низких дозах (< 300 мг/сут) он составляет 1%, при средних (300—599 мг/сут) — 2,7%, а при высоких (> 599 мг/сут) — 4,4%. Риск припадков повышается также при быстром увеличении дозы препарата. Скорость увеличения дозировки не должна превышать 25—50 мг/сут.^[3]

Вероятность развития агранулоцитоза в первые полгода приема составляет около 1%^[12], после полугода снижается до 0,1%, после года до 0,01%^[13]. Первыми признаками агранулоцитоза могут являться симптомы, напоминающие грипп, лихорадку, а также боли в горле, воспаления дёсен, слизистой оболочки рта, вяло заживающие раны, фурункулы.

В 2007 году был разработан генетический тест, позволяющий оценить относительный риск развития агранулоцитоза. Два различных однонуклеотидных полиморфизма гена HLA-DQB1 предопределяют либо повышенный риск осложнения — в 2,5 раза выше среднестатистических значений, либо пониженный — в 2 раза ниже (коэффициент 0,5).^[14][15]

При длительном лечении клозапин способен вызывать функциональную гипертрофию печени.

Меры предосторожности

Клозапин следует применять исключительно под контролем врача. Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, оценить общее состояние пациента, исследовать сердечно-сосудистую систему. При наличии заболевания сердца нужно принимать во внимание возможность осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение начинают с низкой дозы (12,5—25 мг один—два раза в сутки), дозировку постепенно повышают (не более чем на 25—50 мг/сут), ориентируясь на переносимость, пока не будет достигнут терапевтический эффект. Более быстрое повышение дозы может привести к тяжёлой гипотонии, сонливости и эпилептическим припадкам. В период повышения дозы нужно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы, регулярно проводить ортостатическую пробу (определение частоты сердечных сокращений и артериального давления в положении лёжа и сидя), спрашивать, не возникает ли при этом головокружение.^[3] Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы в первые полгода лечения следует проводить каждую неделю, затем раз в 2 недели до года, затем — после года — не реже раза в месяц на протяжении всего периода приёма клозапина.

Терапию клозапином не начинают при уровне лейкоцитов < 3500 мкл^–1, а также при миелопролиферативных заболеваниях в анамнезе. При поддерживающей терапии нужно предупредить пациента, чтобы он немедленно сообщал о любых признаках инфекции (боль в горле, лихорадка, слабость, сонливость). Уровень лейкоцитов < 2000 мкл^–1 или нейтрофилов < 1000 мкл^–1 — признаки агранулоцитоза. В этом случае клозапин сразу же отменяют, ежедневно проводят подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, следят за признаками инфекции, при необходимости проводят стернальную пункцию: при выявлении угнетения лейкопоэза больного помещают в стерильный бокс. При числе лейкоцитов 2000—3000 мкл^–1 или нейтрофилов 1000—1500 мкл^–1 клозапин также отменяют и ежедневно проводят подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, следят за признаками инфекции.^[3] Показателем, свидетельствующим о необходимости отменить клозапин, является также уменьшение количества лейкоцитов на 30%.^[16]

При развитии агранулоцитоза начинают активную терапию, направленную на устранение осложнений, например сепсиса, и стимуляцию гранулоцитопоэза. Клозапин не следует повторно назначать пациентам, перенёсшим агранулоцитоз: в этом случае рецидив почти неизбежен.^[3]

При лечении клозапином необходимо также контролировать вес, уровень глюкозы крови и липидный профиль. Пациента следует предупредить, чтобы он немедленно сообщал о всех симптомах, которые могут быть признаками миокардита (лихорадка, слабость, боль в груди, сердцебиение, тахикардия, одышка, отёки). При появлении таких симптомов больного следует осмотреть и, если подозрение на миокардит остается, направить к кардиологу. Показания к кардиологическому обследованию включают, кроме подозрения на миокардит, также тахикардию, артериальную гипотонию, снижение пульсового давления, дыхательную недостаточность, отёки, изменения сегмента ST и зубца T на ЭКГ, аритмию и эозинофилию, особенно если эти симптомы появляются в первые месяцы лечения^[3].

Необходимо регулярно контролировать содержание трансаминаз в сыворотке крови: перед началом лечения, через каждые 14 дней в первые 4 недели лечения, затем один раз в месяц до 19-й недели лечения, впоследствии поквартально.

В связи с возможным седативным и снотворным эффектом не следует назначать препарат амбулаторным больным в случае выполнения ими работы, требующей быстрой психической и физической реакции (водители транспорта и т. п.). Клозапин может настолько замедлять реактивную способность пациентов, что они оказываются неспособны самостоятельно находиться на улице, водить автотранспорт, обслуживать машины и т. п.

Лекарственные взаимодействия

Усиливает центральные эффекты седативных, наркотизирующих, анальгетических, снотворных и противогистаминных средств, алкоголя и ослабляет эффекты леводопы. Всасывание препарата ухудшается при приеме антацидов и холестирамина.^[17]

Не рекомендуется сочетать с препаратами, угнетающими лейкопоэз (например, карбамазепин), поскольку совместный приём с такими препаратами повышает риск агранулоцитоза.^[3] Не следует сочетать также с препаратами, вызывающими запоры и угнетение моторной функции кишечника: например, средствами с холинолитическими свойствами.^[6]

При приёме препаратов, ингибирующих изоферменты цитохрома P450 (например, циметидин, кофеин, эритромицин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин), уровень клозапина в сыворотке может существенно возрасти. Вещества, индуцирующие цитохром P450 IA2 (например, фенитоин, никотин, рифампицин), могут, напротив, уровень клозапина существенно снизить.^[3]

При приёме клозапина в сочетании с бензодиазепинами и другими психоактивными препаратами отмечались случаи остановки дыхания и кровообращения. Применять такие сочетания следует с осторожностью.^[3]

Синдром отмены

См. также: Синдром отмены антипсихотиков

Синдром отмены клозапина (так называемые холинергические симптомы «отдачи») может развиваться после длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут^[7]. Риск этого синдрома при отмене клозапина значительно выше, чем при отмене других нейролептиков. Причины его возникновения: предположительно развитие при приёме нейролептика гиперчувствительности холинергических и дофаминергических рецепторов; задействованы также, по-видимому, серотонинергическая, норадренергическая и ГАМК-ергическая системы. Резкая отмена клозапина допустима лишь при наличии серьёзных клинических показаний и в стационарных условиях; без консультации с врачом и без постепенного снижения дозы (максимум на 50 мг/сут в неделю) отменять клозапин нежелательно^[18].

Синдром отмены клозапина может включать в себя различную симптоматику, от физического дискомфорта до тяжёлого психоза. При отмене клозапина наблюдались бессонница, беспокойство, возбуждение, дисфория, гиперактивность, агрессия, головная боль, тошнота, рвота, ажитация, синдром беспокойных ног, экстрапирамидные расстройства (дистонии, дискинезии, тремор), маниакальные реакции, бред, галлюцинации, делирий, кататония^{[19][20][21][22][23]}.

При лечении психозов сверхчувствительности, возникающих вследствие отмены клозапина, желательно применять тиоридазин, который значительно более эффективен в этом случае, чем, например, галоперидол или рисперидон, поскольку обладает сродством к D4-рецепторам^[24].

После применения клозапина негативным может оказаться ответ на последующее применение других антипсихотиков: по этой причине пациенты порой становятся практически пожизненно «привязанными» к данному препарату^[7].

Примечания

1. ↑ Регистрационные данные FDA.
2. ↑ ^{1 2} Данилов Д.С. Оптимизация лечебного процесса у больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии Российский психиатрический журнал, 2010, №4, с. 75—83.
3. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12} Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: Применение нейролептиков при шизофрении // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3. — С. 83-112.
4. ↑ Healy. Psychiatric drugs explained. — 5^th еd. — Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone, 2009. — С. 19.
5. ↑ Cree A, Mir S, Fahy T. (2001). «A review of the treatment options for clozapine-induced hypersalivation». Psychiatric Bulletin 25: 114-116. Перевод: Обзор методов лечения гиперсаливации, вызванной клозапином
6. ↑ ^{1 2 3} Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — Изд. 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — С. 60. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5
7. ↑ ^{1 2 3 4} Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 4.
8. ↑ Совещание представителей национальных центров фармаконадзора стран-участниц программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2009. — № 1. — С. 3—6.
9. ↑ Newcomer JW Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. — 2005. — Т. 19 Suppl 1. — С. 1-93. — PMID 15998156.
10. ↑ Денисов Е.М. Метаболический синдром у больных шизофренией: роль антипсихотиков. Сообщение 1 // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — Редакционно-издательский отдел Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, 2010. — № 1—2 (24—25). — С. 151—160.
11. ↑ Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В. Метаболические нарушения при лечении больных шизофренией // Современная терапия психических расстройств. — 2008. — № 3.
12. ↑ Baldessarini R. J., Frank I. T. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 11^th ed. — New York: McGraw-Hill, 2006. — ISBN 978-0071422802
13. ↑ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA (1993). «Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States». New England Journal of Medicine (N Engl J Med) 329 (3): 162–167. DOI:10.1056/NEJM199307153290303. PMID 8515788. Полный текст статьи (после бесплатной регистрации).
14. ↑ PGxPredict:CLOZAPINE — описание теста на сайте компании.
15. ↑ Clinical Data Launches Pharmacogenetic Test for Clozapine-Induced Agranulocytosis on Schedule — пресс-релиз новостного агентства Форбс.
16. ↑ Бурчинский С.Г. Проблема безопасности в стратегии фармакотерапии атипичными нейролептиками // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Сентябрь 2010. — № 5 (24).
17. ↑ Машковский М. Д. Азалептин // Лекарственные средства. — Справочник Машковского on-line.
18. ↑ Szafrański T, Gmurkowski K (1999). «[Clozapine withdrawal. A review]» (Polish). Psychiatr. Pol. 33 (1): 51–67. PMID 10786215.
19. ↑ Dubovsky S (1997) "Clozapine Withdrawal Syndrome". Journal Watch Psychiatry, February 1.
20. ↑ Stanilla JK, de Leon J, Simpson GM (June 1997). «Clozapine withdrawal resulting in delirium with psychosis: a report of three cases». J Clin Psychiatry 58 (6): 252–5. PMID 9228890.
21. ↑ Palia SS, Clarke EJ "Clozaril withdrawal syndrome".
22. ↑ Ahmed S, Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR (September 1998). «Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series». J Clin Psychiatry 59 (9): 472–7. PMID 9771818.
23. ↑ Lee JW, Robertson S (September 1997). «Clozapine withdrawal catatonia and neuroleptic malignant syndrome: a case report». Ann Clin Psychiatry 9 (3): 165–9. PMID 9339882.
24. ↑ Meltzer HY(1997) "Clozapine Withdrawal: Serotonergic or Dopaminergic Mechanisms?" Arch Gen Psychiatry, 54(8), 760—761.

Ссылки

• Clozapine — описание на сайте MedlinePlus. (англ.)
• Alemoxan — описание на сайте Медицинской информационной сети.
• Clozapine — описание на сайте eMedTV. (англ.)
• Клозапин (Clozapine): фармакопейная статья
• Повторная оценка безопасности применения клозапина при лечении шизофрении

Для улучшения этой статьи по фармакологии желательно?: Найти и оформить в виде сносок ссылки на авторитетные источники, подтверждающие написанное.