Винорелбин

Винорелбин (Vinorelbine)
Химическое соединение
ИЮПАК	3',4'-Дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин (в виде тартрата 1:2)
Брутто- формула	C45H54N4O8
Мол. масса	778.932 г/моль
CAS	71486-22-1
PubChem	60780
DrugBank	APRD00101
Классификация
АТХ	L01CA04
Фармакокинетика
Биодоступность		43 ± 14% (oral)[1]
Связывание с белками плазмы		79 to 91%
Метаболизм		Hepatic (CYP3A4-mediated)
Период полувыведения		от 27.7 до 43.6 часов
Экскреция		Fecal (46%) and renal (18%)
Лекарственные формы
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Способ введения
Внутривенно, перорально
Торговые названия
Велбин, Винельбин, Винкарельбин, Винорелбин медак, Винорелбина битартрат, Маверекс, Навельбин

Винорелбин — цитостатический лекарственный препарат из группы алкалоидов барвинка, отличается от аналогичных алкалоидов структурной модификацией остатка катарантина.

Фармакологическое действие

Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем при применении винкристина.
Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.

Фармакокинетика

После внутривенного введения препарата в дозах до 45 мг/м² площади поверхности тела фармакокинетика винорелбина имеет линейный характер.
После внутривенного болюсного или инфузионного введения кинетика препарата представляет собой трёхфазный экспоненциальный процесс, завершающийся длительной терминальной фазой. Средний T_1/2 в терминальной фазе составляет 40 ч. Клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0.72 л/ч/кг (0.32-1.26 л/ч/кг) при большом Vd (в среднем составляющем 21.2 л/кг после достижения равновесного состояния), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
В значительной степени поглощается лёгкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в сыворотке. Не обнаруживается в центральной нервной системе. Связывание с белками плазмы незначительное - 13.5%, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78%).
Биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, кроме 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Менее 20% дозы выводится почками преимущественно в неизменённом виде и в виде метаболитов. Большая часть препарата выводится с жёлчью.
Фармакокинетические параметры винорелбина не зависят от возраста пациентов и не меняются при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности.

Показания

• немелкоклеточный рак лёгкого;
• метастатический рак молочной железы;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь).

Режим дозирования

Винорелбин вводят только внутривенно.
При монотерапии средняя рекомендуемая доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю.
Рекомендуют вводить винорелбин в течение 6-10 мин после разбавления 20-50 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. После введения препарата вену следует тщательно промыть физиологическим раствором (не менее 250 мл).
При проведении полихимиотерапии доза и частота введения винорелбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии. Для пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата следует снизить на 33% (максимальная доза составляет 20 мг/м²). Перед началом внутривенного введения следует убедиться в том, что игла находится в просвете вены. При попадании препарата в окружающие вену ткани следует прекратить вливание и остаток дозы ввести в другую вену.

Побочное действие

Приведённые ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие «очень часто» употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более, чем у 10% пациентов; понятие «часто» — у 1-10%, понятие «иногда» — у 0.01-1%, понятие «редко» — у 0.01-0.001% пациентов; крайне редко — менее чем у 0.001%.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, с последующим восстановлением числа нейтрофилов в течение 5-7 дней, не сопровождающаяся кумулятивным эффектом; часто — анемия, тромбоцитопения (редко тяжёлые); также отмечаются явления, связанные с угнетением костномозгового кроветворения и/или иммунной системы — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции различной локализации (органов дыхания, мочевыводящих путей, ЖКТ) лёгкой или средней степени тяжести; иногда — тяжёлый сепсис с недостаточностью внутренних органов, септицемия; крайне редко — осложнённая септицемия, в некоторых случаях с летальным исходом.
Аллергические реакции: редко — системные аллергические реакции в виде анафилактического шока или ангионевротического отёка.
Со стороны электролитного обмена: редко — тяжёлая гипонатриемия.
Со стороны периферической нервной системы: часто — неврологические нарушения, включая снижение (вплоть до полного угасания) остеосухожильных рефлексов, после длительного лечения пациенты могут жаловаться на повышенную утомляемость мышц нижних конечностей; иногда — тяжёлые парестезии, как правило, обратимого характера.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — артериальная гипотензия, гипертензия, приливы крови, похолодание конечностей; редко — ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), тяжёлая артериальная гипотензия, коллапс; крайне редко — тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.
Со стороны дыхательной системы: иногда — появление одышки и бронхоспазма; редко — появление интерстициальной пневмопатии (при совместном применении с митомицином).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, преходящее повышение показателей функциональных проб печени, не сопровождающееся клиническими симптомами (АСТ — у 27.6% и АЛТ — у 29.4%); часто — тошнота, рвота, частоту которых можно снизить с помощью противорвотной терапии, стоматит, запор, диарея (обычно лёгкой или средней степени тяжести); редко — парез кишечника (после нормализации моторики кишечника лечение возобновляют), панкреатит.
Дерматологические реакции: часто — алопеция, обычно в лёгкой форме; редко — появление распространённых кожных реакций. Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгии (включая челюстные боли), миалгии.
Со стороны организма в целом: часто — повышенная утомляемость, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.
Местные реакции: часто — появление эритемы, чувство жжения, изменение окраски вены, флебит; редко — местный некроз (при несоблюдении мер предосторожности при введении препарата — неправильное внутривенное введение иглы или катетера без промывания вены большим количеством физиологического раствора после введения препарата).

Противопоказания

• беременность;
• лактация;
• количество нейтрофилов менее 1500/мкл;
• тяжёлая инфекция в настоящее время или недавно перенесённая;
• повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

Винорелбин противопоказан к применению при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

Введение винорелбина следует проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. При появлении симптомов инфекции необходимо срочно провести обследование пациента. С осторожностью следует назначать винорелбин пациентам с ИБС в анамнезе. Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если это произошло, глаз следует немедленно и тщательно промыть. Винорелбин не применяют одновременно с рентгенотерапией, особенно захватывающей область печени.

Контроль лабораторных показателей

Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией винорелбина. При снижении числа нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл введение очередной дозы препарата откладывают до нормализации числа нейтрофилов и тщательно наблюдают за больным.

Передозировка

Симптомы: гипоплазия костного мозга, в некоторых случаях с развитием инфекции, лихорадки и паралитической непроходимостью кишечника.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию, переливание крови, антибиотики широкого спектра действия.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении винорелбина с другими лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (независимо от способа введения) возможно усиление побочных эффектов, связанных с миелосупрессией. При совместном применении с цисплатином возможно повышение частоты побочных эффектов, особенно гранулоцитопении. Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в защищённом от света и недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8 °C. Срок годности - 3 года. После дополнительного разведения препарата физиологическим раствором или раствором глюкозы срок хранения составляет 24 ч при температуре от 2° до 8 °C.
Препарат отпускается по рецепту.

Примечания

1. ↑ Marty M, Fumoleau P, Adenis A, Rousseau Y, Merrouche Y, Robinet G, Senac I, Puozzo C (2001). «Oral vinorelbine pharmacokinetics and absolute bioavailability study in patients with solid tumors». Ann Oncol 12 (11): 1643–9. DOI:10.1023/A:1013180903805. PMID 11822766.

Противоопухолевые препараты — АТХ код L01

 

Аналоги азотистого иприта	Циклофосфамид  • Хлорамбуцил  • Мелфалан  • Ифосфамид
Алкилсульфонаты	Бусульфан  • Треосульфан
Этиленимина производные	Тиотепа
Производные нитрозомочевины	Кармустин  • Ломустин  • Стрептозоцин  • Фотемустин  • Нимустин
Прочие алкилирующие препараты	Темозоломид  • Дакарбазин

Антиметаболиты

Аналоги фолиевой кислоты	Метотрексат  • Пеметрексед
Аналоги пурина	Меркаптопурин  • Тиогуанин  • Кладрибин  • Флударабин  • Неларабин
Аналоги пиримидина	Цитарабин  • Фторурацил  • Тегафур  • Гемцитабин  • Капецитабин  • Тегафур в комбинации с другими препаратами

Алкалоиды
растительного
происхождения

Алкалоиды барвинка и его аналоги	Винбластин  • Винкристин  • Винорелбин
Производные подофиллотоксина	Этопозид  • Тенипозид
Таксаны	Паклитаксел  • Доцетаксел
Другие препараты природного происхождения	Трабектедин

Противоопухолевые
антибиотики

Актиномицины	Дактиномицин
Антрациклины	Доксорубицин  • Даунорубицин  • Эпирубицин  • Идарубицин  • Митоксантрон
Прочие противоопухолевые антибиотики	Блеомицин  • Митомицин

Другие
противоопухолевые
препараты

Соединения платины	Цисплатин  • Карбоплатин  • Оксалиплатин
Метилгидразины	Прокарбазин
Моноклональные антитела	Ритуксимаб  • Трастузумаб  • Алемтузумаб  • Цетуксимаб  • Бевацизумаб  • Панитумумаб
Препараты для фотодинамической терапии	Вертепорфин  • Аминолевулиновая кислота
Ингибиторы протеинкиназ	Сунитиниб  • Сорафениб  • Дазатиниб  • Лапатиниб  • Нилотиниб  • Темсиролимус
Прочие противоопухолевые препараты	Аспарагиназа  • Алтретамин  • Гидроксикарбамид  • Милтефозин  • Эстрамустин  • Третиноин  • Топотекан  • Иринотекан  • Пегаспаргаза  • Иманитиб  • Гефитиниб  • Бортезомиб  • Эрлотиниб