Бевацизумаб

Бевацизумаб (Bevacizumab)
Моноклональное антитело
Организм-источник		Humanized
Мишень		VEGF-A
Классификация
АТХ	L01XC07
Фармакокинетика
Биодоступность		100% (IV only)
Метаболизм		?
Период полувыведения		20 дней (промежуток: от 11–50 дней)
Экскреция		?
Лекарственные формы
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Способ введения
Intravenous
Торговые названия
Авастин®

Бевацизумаб — противоопухолевое лекарственное средство. Представляет собой рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro и in vivo. Получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Состоит из тяжелой и легкой цепей (214 аминокислот), молекулярный вес около 149 тыс. Da.

Фармакологическое действие

Селективно связываясь с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов, нейтрализует его. Ингибирует его связывание с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации опухоли и угнетению ее роста. Подавляет метастатическое прогрессирование заболевания и снижает микрососудистую проницаемость при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Фармакокинетика

При внутривенном введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 и до 10 мг/кг в течение 90 мин фармакокинетика линейна. При введении 1 раз в неделю, каждые 2 или 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг объём распределения – 2.66 л и 3.25 л у женщин и мужчин соответственно. Метаболизм аналогичен метаболизму природной IgG молекулы. Клиренс – 0.207 л/сут у женщин и 0.262 л/сут - у мужчин. Объём распределения и клиренс соответствуют начальному T_1/2 - 1.4 дней и конечному T_1/2 - 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно, что соответствует конечному T_1/2 человеческого эндогенного IgG - 18-23 дней. После коррекции дозы с учётом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 26%, чем у женщин. При гипоальбуминемии (менее 29 г/дл) и повышении активности щелочной фосфатазы (более 484 ЕД/л) клиренс бевацизумаба на 20% выше.

Показания

Метастатический колоректальный рак: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией производными фторпиримидина.

Противопоказания

Гиперчувствительность, метастазы в центральной нервной системе, почечная и/или печеночная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст.

C осторожностью

Артериальная гипертензия, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, пожилой возраст (старше 65 лет), заживление ран, кровотечения, перфорация желудочно-кишечного тракта.

Режим дозирования

Только медленно внутривенно капельно (струйно вводить нельзя!), 5 мг/кг, 1 раз каждые 14 дней. Необходимое количество препарата разводят до 100 мл стерильным 0.9% раствором NaCl. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 мин после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 мин, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Побочные эффекты

При комбинированной терапии с иринотеканом + фторурацилом + лейковорином (ИФЛ) или фторурацилом + лейковорином.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления, артериальная тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака); тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, запоры, кровотечение из прямой кишки, стоматит, кровоточивость дёсен, перфорация желудочно-кишечного тракта.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, одышка, ринит.
Со стороны кожных покровов: сухость кожи; эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.
Со стороны нервной системы: извращение вкуса, анорексия, обморок, ишемия сосудов головного мозга.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения.
Местные реакции: боль в месте введения.
Прочие: астения, абсцесс, сепсис, повышение температуры тела, вагинальные кровотечения. Лабораторные показатели: протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия и повышение активности щелочной фосфатазы.

Передозировка

Симптомы: возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени тяжести.
Лечение - симптоматическое. Специфического антидота нет.

Особые указания

Лечение проводят только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. При развитии побочных эффектов не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба. В случае необходимости лечение препаратом следует полностью или временно прекратить. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию следует прекратить. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта, в т.ч. с внутрибрюшинным воспалением и фатальные. Несмотря на то, что причинная связь внутрибрюшинного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита с приемом препарата не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение следует прекратить. Бевацизумаб может отрицательно влиять на процесс заживления ран. Лечение не следует начинать, в течение не менее 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства. На фоне лечения возможно повышение артериального давления, которое не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии препарата у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность и осуществлять постоянный контроль артериального давления. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля артериального давления. Если не удаётся установить медикаментозный контроль артериального давления и/или при развитии гипертонического криза прием препарата необходимо прекратить. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе (возможно, что протеинурия 1 ст. зависит от дозы бевацизумаба). До начала и во время терапии рекомендуется проводить анализ мочи с целью выявления протеинурии. При развитии протеинурии 4 ст. (нефротический синдром) препарат необходимо отменить. У пациентов с метастазирующим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 ст. тяжести препарат следует отменить. У пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших высокую дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 тяжелых кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В 5 случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при др. типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением центральной нервной системы, саркома бедра с некрозом). Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию необходимо прекратить. Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе повышают риск развития застойной сердечной недостаточности. Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата. При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (в т.ч. развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышения частоты др. побочных явлений, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, нарушения заживления ран, повышение артериального давления, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов не отмечено. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии бевацизумабом. Перед введением раствор необходимо осматривать на предмет механических включений и изменения цвета. Препарат не содержит противомикробных консервантов, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре 2-8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняются в течение 48 ч при 2-30°С в 0.9% растворе NaCl. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Взаимодействие

При комбинированной терапии бевацизумабом и ИФЛ отмечено повышение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с терапией только ИФЛ (связь с приемом бевацизумаба не установлена). При комбинированной терапии бевацизумабом и ИФЛ отмечено небольшое увеличение частоты диареи и лейкопении (известные побочные эффекты иринотекана), а также более частая необходимость снижения дозы иринотекана. При развитии тяжёлой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии с иринотеканом, необходима коррекция дозы последнего. Исследования лекарственного взаимодействия с др. противоопухолевыми лекарственными средствами не проводились, существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику 5-фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина. Не отмечено увеличения частоты развития серьёзных кровотечений при сопутствующей терапии варфарином. Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Ссылки

• Статья написана на основе информации, взятой из базы данных по лекарственным средствам Клифар.