Опиоиды

Морфин — первый выделенный опиоид, алкалоид опийного мака

Опио́иды — вещества, способные связываться с опиоидными рецепторами организма, расположенными преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиоиды, обладающие структурным сходством с морфином, называют также опиа́тами^[1].

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных анальгетиков. Способность вызывать эйфорию обуславливает рекреационное использование опиоидов, которое может привести к зависимости и абстинентному синдрому.

История

Фридрих Сертюрнер, немецкий аптекарь, впервые выделивший морфин из опиума

Флакон героина компании Bayer, начало XX в.

Опиум применялся человеком ещё более 4000 лет назад^[2]. В Минойской цивилизации почиталась богиня, увенчанная короной из коробочек опийного мака. Более поздние центры культивации опийного мака были обнаружены недалеко от Коринфа (современная Греция) и Афьона (современная Турция). Оттуда культивация мака распространилась на восток. До середины XVII века опиум применялся практически исключительно для обезболивания (в противоположность наркотическому применению)^[3].

Курение опиума в рекреационных целях получило распространение в Китае во второй половине XVII века. С конца XVIII века Британская Ост-Индская компания, пользуясь монопольными привилегиями, ввозила огромные количества опиума в Китай, что впоследствии привело к Опиумным войнам^[4].

В 1804 г. немецкий аптекарь Фридрих Сертюрнер впервые извлёк из опиума его основное действующее вещество, названное им «морфием» (современное название морфин было предложено Гей-Люссаком)^[5]. В 1898 г. в медицинскую практику вошли этилморфин и героин, полусинтетические производные морфина^[1]. Первый полностью синтетический опиоид, петидин (меперидин), был синтезирован в Германии в 1937 г., немного позднее был синтезирован метадон. В СССР использовалось производное петидина, тримеперидин (промедол)^[6][7]. Фентанил был впервые синтезирован в Бельгии в конце 1950-х годов^[8].

Строение

Структурная формула морфина

Опиоиды представляют собой класс препаратов разнообразной химической структуры. Наиболее распространённым структурным элементом опиоидов является бензольное кольцо, соединённое с положительно заряженным атомом азота этильным или пропильным «мостиком». Эта структура придаёт опиоидам сходство с тирозином — аминокислотой, входящей в состав энкефалинов, простейших эндогенных опиоидных пептидов, и играющей важную роль в их взаимодействии с опиоидными рецепторами. Атом азота в структуре опиоидов, как правило, является частью пиперидинового кольца. Многие опиоиды являются третичными аминами^[9][10].

Классификация

По действию

• Полные агонисты: морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, метадон, меперидин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, леворфанол, оксикодон;
• Частичные агонисты: кодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, дифеноксилат;
• Агонисты-антагонисты смешанного действия: бупренорфин, нальбуфин, буторфанол, пентазоцин, налорфин (являются агонистами или частичными агонистами к одним типам опиоидных рецепторов и антагонистами к другим);
• Антагонисты: налоксон, налтрексон, налмефен.

По происхождению

• Растительного происхождения
  • Алкалоиды опийного мака: морфин, кодеин, тебаин
  • Другие природные опиоиды: митрагинин, сальвинорин А
• Полусинтетические
  • Этилморфин, дигидроксикодеинон, гидроморфон, героин и др.
• Синтетические
  • Трамадол, метадон, фентанил, промедол и др.
• Эндогенные (вырабатываемые самим организмом)
  • Энкефалин, эндорфин, динорфин, эндоморфин, ноцицептин.

По строению

Фенантрены

Фенантренами или 4,5α-эпоксиморфинанами называют группу природных и полусинтетических опиоидов (опиатов), близких по структуре к морфину^[11][12]. Важнейшими структурными элементами морфина и других фенантреновых опиоидов являются ароматическое кольцо A и пиперидиновое кольцо D^[9].

Размер группы замещения при атоме азота в морфиноподобных соединениях влияет на активность. Соединения с метильной группой при атоме азота, как правило, являются хорошими агонистами опиоидных рецепторов. Замена метильной группы на небольшие цепочки из 3-5 атомов углерода приводит к образованию опиоидных антагонистов, которые сохраняют сродство к опиоидным рецепторам, но не активируют их. Более крупные группы замещения при атоме азота могут возвращать соединению агонистические свойства: так, морфиноподобные соединения с фенилэтильной группой при атоме азота на порядок более активны, чем их соответствующие аналоги с метильной группой^[9].

Гидроксильная группа при атоме C₃ морфина также заметно влияет на свойства соединения. Замена её на метокси-группу приводит к образованию кодеина, очень слабого агониста μ-опиоидных рецепторов, 10 % которого метаболизируется в печени до морфина ферментом CYP2D6^[13].

Изменения в кольце C могут приводить к получению соединений с увеличенной (по сравнению с морфином) активностью. Так, замена атома водорода в гидроксильной группе при C₆ на метильную, этильную или ацетильную группы усиливает анальгезирующее действие соединения за счёт уменьшения поляризации молекулы, что делает её более липофильной и облегчает преодоление гемато-энцефалического барьера. Примером может являться 6-моноацетилморфин, активный метаболит героина. 6-кетоны гидроморфон и гидрокодон значительно более активны, чем морфин и кодеин соответственно^[14][15].

Добавление гидроксильной группы при атоме C₁₄ часто приводит к усилению действия соединения на μ-рецепторы, примерами чему являются оксикодон и оксиморфон. Модификация их структуры может приводить к образованию агонистов-антагонистов (нальбуфин) и антагонистов (налоксон, налтрексон). Реакция Дильса-Альдера с участием тебаина приводит к образованию производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина, чаще называемых орипавинами. Примерами таких соединений являются эторфин и бупренорфин. Действие последнего в 20-30 раз сильнее, чем у морфина, при этом в отличие от морфина бупренорфин является частичным агонистом μ-рецепторов и антагонистом κ-рецепторов^[14][16].

• 4,5α-эпоксиморфинаны (морфин и его производные)
• 

  Кодеин

• 

  Героин

• 

  6-моноацетилморфин

• 

  Гидроморфон

• 

  Гидрокодон

• 

  Оксиморфон

• 

  Оксикодон

• 

  Нальбуфин

• 

  Налоксон

• 

  Бупренорфин

Морфинаны

Структура морфинанов отличается от структуры морфина удалённым эпоксидным мостиком, образующим кольцо E. Несмотря на структурное сходство с морфином и его производными, получение морфинанов осуществляется посредством полного синтеза. Примером таких соединений являются леворфанол и буторфанол, более мощные, чем соответствующие производные морфина. Правовращающие изомеры, такие как декстрометорфан, не обладают опиоидной активностью^[17][18].

Как и в случае производных морфина, замена N-метильной группы может приводить к образованию опиоидных антагонистов, а гидроксилирование в позиции 14 (как у буторфанола) усиливает действие соединения^[19].

• Морфинаны
• 

  Леворфанол

• 

  Буторфанол

• 

  Декстрометорфан

Бензоморфаны

6,7-бензоморфаны — соединения, содержащие только кольца A, B и D. Простейшие соединения такого типа — метазоцин (с метильной группой при атоме азота) и феназоцин (с фенилэтильной группой при атоме азота) являются агонистами μ-рецепторов. Напротив, аллильная и циклопропилметильная группы при атоме азота приводят к образованию смешанных агонистов-антагонистов (обычно проявляющих агонистические свойства по отношению к κ-рецептору и антагонистические по отношению к остальным). Примером таких соединений может служить пентазоцин — слабый агонист μ-рецепторов и агонист κ-рецепторов^[20][21].

• Бензоморфаны
• 

  Пентазоцин

• 

  Феназоцин

Фенилпиперидины

4-анилидопиперидины

Дифенилгептаноны

Литература

1. Andrea M. Trescot et al. Opioid Pharmacology // Pain Physician. — 2008. — Т. 11. — № 2S. — С. 133-153.
2. Barash, Paul G. et al. Chapter 14. Opioids // Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 1549 с. — ISBN 07817057452
3. Bertram G. Katzung. Chapter 31. Opioid Analgesics & Antagonists // Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057
4. David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Chapter 19. Opioid Analgesics // Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — 1114 с. — ISBN 0683307371

Примечания

1. ↑ ^{1 2} David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 453. — 1114 с. — ISBN 0683307371
2. ↑ Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — С. 329. — 515 с. — ISBN 0471496405
3. ↑ Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 338—339. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6
4. ↑ Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 340. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6
5. ↑ Manfred Hesse. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6
6. ↑ Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 361. — 1549 с. — ISBN 07817057452
7. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 464-465. — 1114 с. — ISBN 0683307371
8. ↑ DEA Briefs & Background, Drugs and Drug Abuse, Drug Descriptions, Fentanyl  (англ.). DEA. Архивировано из первоисточника 9 апреля 2012. Проверено 21 декабря 2009.
9. ↑ ^{1 2 3} David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 462. — 1114 с. — ISBN 0683307371
10. ↑ Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — С. 333. — 515 с. — ISBN 0471496405
11. ↑ Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 361. — 1084 с. — ISBN 0471274011
12. ↑ Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 356. — 1549 с. — ISBN 07817057452
13. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 462, 463, 469. — 1114 с. — ISBN 0683307371
14. ↑ ^{1 2} David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307371
15. ↑ Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. — Oxford University Press, 1995. — С. 251-253. — 348 с. — ISBN 0198558724
16. ↑ Barash, Paul G. et al. Clinical Anesthesia, 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — С. 376. — 1549 с. — ISBN 07817057452
17. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 463, 464, 475. — 1114 с. — ISBN 0683307371
18. ↑ Graham L. Patrick. An Introduction to Medicinal Chemistry. — Oxford University Press, 1995. — С. 261. — 348 с. — ISBN 0198558724
19. ↑ Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 372-373. — 1084 с. — ISBN 0471274011
20. ↑ Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 6: Nervous System Agents. — Wiley, 2003. — С. 373-376. — 1084 с. — ISBN 0471274011
21. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foye's principles of medicinal chemistry. 5th Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — С. 464. — 1114 с. — ISBN 0683307371

См. также

Опиаты