Кетилепт

Кветиапин (Quetiapine)
Химическое соединение
ИЮПАК	2-(2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)-этокси)-этанол (в том числе в виде соли - фумарата (2:1)).
Брутто- формула	C21H25N3O2S
Мол. масса	383,5
CAS	111974-69-7
Классификация
Фарм. группа	нейролептики
АТХ	N05AH04
МКБ-10	F20., F20.1
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой 25, 100, 150, 200, 300 мг
Торговые названия
«Квентиакс», «Кетилепт», «Сероквель»

Кветиапин (англ. Quetiapine) — атипичный антипсихотик, применяется для лечения хронической и острой шизофрении, а также для лечения биполярного аффективного расстройства, и других заболеваний в психиатрии.

Торговые марки, зарегистрированные в России: «Квентиакс», «Кетилепт», «Сероквель».

Фармакодинамика

Антипсихотический препарат (нейролептик). Оказывает антагонистические эффекты на большое число рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга. Обладает сродством к серотониновым (5HT_1A и 5HT₂), дофаминовым (D₁ и D₂) гистаминовым (H₁) и адренергическим (A_α1 и A_α2) рецепторам; он является более сильным ингибитором 5-HT₂ рецепторов в головном мозге, чем дофаминовых D₁ и D₂. Обладает также высоким сродством к гистаминергическим H₁ и α₁-адренергическим рецепторам, и более низким сродством к α₂–адренорецепторам. Не обладает заметным сродством к мускариновым холинергическим, бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам.

Антипсихотические и редкие экстрапирамидные эффекты вещества предположительно связаны с особенной комбинацией антагонистического воздействия на рецепторы. Механизм действия Кветиапина, как и других новых антипсихотических средств, точно не известен.

Активность Кветиапина показана в тестах антипсихотического действия (например, в тесте условного избегания).

Клинические испытания показали, что Кветиапин является эффективным средством лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении. Кветиапин обнаружил активность, сравнимую с хлорпромазином, в одном исследовании и активность, сравнимую с галоперидолом, в двух исследованиях.

Сонливость при приеме Кветиапина объяснима его высоким сродством к гистаминовым (H₁) рецепторам.

Аналогично, ортостатическая гипотензия во время приема Кветиапина может быть обусловлена его довольно высоким сродством к α₁-адренергическим рецепторам.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили очень слабую каталепсию при действии Кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин избирательно действует на мезолимбическую систему. Об этом свидетельствует свойство Кветиапина избирательно снижать частоту разрядов мезолимбических нейронов А₁₀ по сравнению с нигростриатными нейронами А₉ (участвующими в моторной функции). Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян, сенсибилизированных нейролептиками.

Три плацебо-контролируемых исследования, в том числе исследование с применением широкого диапазона доз кветиапина (от 75 до 750 мг в сутки), не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств.

Кветиапин не вызывает постоянного повышения уровня пролактина. В клинических испытаниях с многократным приемом фиксированных доз не обнаружено различий уровней пролактина по окончании исследования в группах, получавших кветиапин в рекомендованном диапазоне доз и плацебо.

Клинические исследования продемонстрировали, что Кветиапин эффективен при приёме 2 раза в сутки. По данным позитрон-эмиссионной томографии воздействие кветиапина на 5-HT₂ и D₂ рецепторы продолжается до 12 часов.

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном применении Кветиапин хорошо всасывается. Приём пищи существенно не влияет на биодоступность Кветиапина. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 ч.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения Кветиапина 10$\pm$4 л/кг.

Метаболизм

Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени; основными путями биотрансформации являются сульфоокисление и окисление. In vitro было установлено, что основным ферментом метаболизма Кветиапина является CYP3A4. системы цитохрома P₄₅₀. Основные образующиеся метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Кветиапин и его метаболиты являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома P₄₅₀ у человека только в концентрациях, в 10 – 50 раз превосходящих концентрации, наблюдаемые после приема обычных эффективных доз у человека. На основании этих исследований in vitro представляется маловероятным, что сочетанное применение Кветиапина с другими лекарственными средствами может привести к клинически значимому лекарственному подавлению метаболизма другого препарата, опосредованного цитохромом P₄₅₀.

Выведение

T_1/2 составляет приблизительно 7 ч. После приема внутрь однократной дозы ¹⁴C-меченого Кветиапина менее 5% введенного количества выделяется в неизменном виде. Примерно 73% метаболитов выводится с мочой и 21% с калом.

Фармакокинетика Кветиапина линейна в терапевтическом диапазоне доз и не имеет существенных половых или расовых различий.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50 % меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Показания

• шизофрения;
• маниакальные и депрессивные эпизоды в рамках биполярного аффективного расстройства (I и II типа);
• органические психотические расстройства.

Режим дозирования

Кветиапин следует принимать 2 раза в сутки, независимо от приёма пищи.

Суточная доза для взрослых в течение первых 4 дней терапии составляет: 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день), 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня доза должна титроваться до обычно эффективной дозировки, в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной толерантности пациента, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Кветиапин должен использоваться с осторожностью у лиц пожилого возраста, особенно в начальный период терапии. У пожилых пациентов начальная доза Кветиапина должна составлять 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у более молодых пациентов.

Безопасность и эффективность применения Кветиапина у детей и подростков не исследовались.

У пациентов с нарушением функции печени или почек терапия Кветиапином должна начинаться с дозы 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Побочное действие

Ниже перечислены побочные реакции, которые встречались у пациентов, принимавших Кветиапин в плацебо-контролируемых исследованиях, чаще, чем при приёме плацебо.

• Со стороны организма в целом: головная боль (19.4 %), астения (3.5 %), абдоминальная боль (3.1 %), боль в пояснице (2 %), увеличение массы тела (2 %), лихорадка (1.6 %), боль в грудной клетке (1.8 %).
• Со стороны ЦНС: сонливость (17.5 %), головокружение (9.6 %), тревога (3.1 %).
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (7.1 %), тахикардия (7.1 %), артериальная гипертензия (1.8 %).
• Со стороны пищеварительной системы: запор (8.6 %), сухость во рту (6.5 %), диспепсия (6.3 %), диарея (2 %), увеличение активности печёночных трансаминаз (АЛТ 6.1 %, АСТ 3.5 %, ГГТ 1.6 %), которые самостоятельно возвращались к исходным величинам при продолжении терапии Кветиапином.
• Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения (1.6 %); редко — эозинофилия.
• Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (1.2 %).
• Со стороны дыхательной системы: ринит (3.3 %).
• Со стороны кожных покровов: сыпь (4.3 %), сухость кожи (1.2 %).
• Со стороны органа слуха: боль в ухе (1.2 %).
• Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта (1.4 %).

Побочные реакции, встречающиеся при приёме Кветиапина с равной либо с меньшей частотой по сравнению с плацебо, включали в себя боль, инфекцию, случайные травмы, тошноту, рвоту, возбуждение, депрессию, бессонницу, нервозность, враждебность, акатизию, тремор, судороги, парестезии, гипертензию, гипотензию, фарингит, ослабление зрения.

Кроме того, имелись сообщения о редких случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома во время приёма Кветиапина.

Во время лечения Кветиапином наблюдался незначительный подъём уровня холестерина и сывороточных триглицеридов.

В период лечения Кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии Кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приёмом Кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Одновременный прием с ингибиторами цитохрома P₄₅₀ 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азоловые противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Исследования по безопасности и эффективности применения Кветиапина у беременных женщин не проводились. Таким образом, Кветиапин можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза применения препарата оправдывает потенциальный риск.

Степень, в которой кветиапин секретируется в женское молоко, не известна. В случае необходимости назначения Кветиапина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, кластогенного или тератогенного действия кветиапина.

В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено влияние кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, так как существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при назначении Кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии, так как Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы, что у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно у лиц пожилого возраста. Клиренс кветиапина при пероральном приеме уменьшается приблизительно на 25 % у пациентов с нарушением функции почек или печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени и, таким образом, должен использоваться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

В контролируемых клинических исследованиях не было различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Кветиапин или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Кветиапин следует с осторожностью назначать в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС.

Клинические исследования подтвердили, что Кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у больных психозами. Поэтому следует исключить прием алкоголя во время курса лечения Кветиапином.

Возникновение ЗНС может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя: гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Кветиапин должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Длительный прием Кветиапина потенциально может быть причиной поздней дискинезии. Если симптомы поздней дискинезии появились, необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение Кветиапином.

Результаты экспериментальных исследований

Кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения предотвращает рецидивы маниакальных и депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве типа I;

Это установлено в натуралистическом исследовании, проведенном итальянскими учеными. В исследовании участвовал 61 пациент, неадекватно ответивший на стандартную терапию. Больных наблюдали в среднем в течение 7.5 месяцев до начала применения кветиапина и 15.7 месяца после его назначения. На фоне применения кветиапина количество рецидивов снизилось с 2.09 до 0.61 на одного больного. Особенно выражено снизился риск развития эпизода депрессии. (Clin Pract Epidemiol Mental Health 2007; 3)

В исследовании канцерогенности на крысах (доза 0, 20, 75 и 250 мг/кг/сут) было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы при всех дозах, что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление автомобилем и другими движущимися средствами.

Передозировка

Симптомы.

Имеется мало сведений о передозировке Кветиапина. При приеме Кветиапина на стадии клинических испытаний в дозе, превышающей 10 г, смертельных случаев не было зафиксировано, все пациенты восстановились без последствий. Во время клинического применения препарата были очень редкие сообщения о передозировке Кветиапина при изолированном применении, в результате которых наступила смерть, кома или отмечено опасное удлинение сегмента QT. В целом, симптомы передозировки являются следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата – сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии.

Лечение.

Специфический антидот к Кветиапину неизвестен.

Необходим непрерывный контроль и поддержание жизненно важных функций (дыхания и кровообращения), а также симптоматическая терапия. Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать полной ликвидации симптомов передозировки препарата.

При лечении передозировки следует учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов.

Лекарственное взаимодействие

Кветиапин не оказывает влияния на фармакокинетику лития.

Кветиапин не влияет на метаболизм антипирина.

Одновременное назначение Кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина. Таким образом, при одновременном назначении Кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как карбамазепин, барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы Кветиапина. Соответственно уменьшение дозы Кветиапина может потребоваться при отмене фенитоина и замене его на неиндуцирующий микросомальные ферменты печени препарат (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина.

Одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов: имипрамина (известного как ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (известного как ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) существенно не влияло на фармакокинетику кветиапина.

CYP3A4 является ключевым ферментом в метаболизме Кветипина. Рекомендуется осторожность при одновременном применении Кветиапина и системном применении потенциальных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол или эритромицин).

См. Фармакокинетика

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре ниже 30 °C. Срок годности — 3 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Внешние ссылки

• http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_908.htm
• http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/patient/quetiapinePIS.htm
• http://www.fda.gov/cder/foi/label/2001/20639s11lbl.pdf

Антипсихотические препараты

Алимемазин | Амисульприд | Арипипразол | Бенперидол | Галоперидол | Дикарбин | Дроперидол | Зипрасидон | Илоперидон | Клозапин | Клотиапин | Кветиапин | Левомепромазин | Молиндон | Оланзапин | Палиперидон | Пенфлуридол | Перициазин | Перфеназин | Пимозид | Промазин | Рисперидон | Сертиндол | Сульпирид | Сультоприд | Тиопроперазин | Тиоридазин | Тиотиксен | Трифлуоперазин | Трифлуперидол | Флупентиксол | Флуспирилен | Флуфеназин | Хлорпромазин | Хлорпротиксен |