Хлоротоксин

Хлоротоксин

Leiurus quinquestriatus

Хлоротоксин — пептид, обнаруженный в яде скорпиона Leiurus quinquestriatus, который блокирует хлоридные каналы низкой проводимости.^[1] На основе хлоротоксина разрабатываются антираковые препараты.^[2]

Структура

Хлоротоксин — пептид, состоящий из 30-35 аминокислот, молекулярная масса — 3995,71 Да. Восемь цистеинов образуют 4 внутримолекулярных дисульфидных связей. При нейтральном pH 7 токсин обладает высоким положительным зарядом.^[3] Обладает высокой гомологией с классом малых инсектотоксинов.^[4][5]

Полная аминокислотная последовательность хлоротоксина:

MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR

Мишень

Хлоротоксин является высокоаффинным лигандом хлоридных каналов, блокирует хлоридные каналы низкой проводимости. Одной молекулы токсина достаточно, чтобы заблокировать работу канала.^[1][4]

Кроме этого, было показано, что хлоротоксин специфически и селективно взаимодействует с изоформами матриксной металлопротеиназой MMP-2, экспрессируемыми клетками глиомы и клетками подобных им карцином, но отсутствующими на нормальных клетках головного мозга. ^{[2] [6]}

Токсичность

Яд скорпиона приводит к быстрому прогрессирующему и продолжительному параличу раков и насекомых (при дозе 1,23-2,23 мкг/г).^[4]

У человека вызывает лихорадку, сильные боли, судороги, паралич, кому и смерть, вызванную остановкой работы легких. ^[6]

Применение в медицине

Высокоаффинное связывание с матриксной металлопротеазой MMP-2 клеток глиомы, которая экспрессируется раковыми клетками для инвазии, активно исследуется с целью противораковой терапии. Хлоротоксин ингибирует активность MMP-2 и снижает её экспрессию.^[2]

Синтетический аналог хлоротоксина TM-601 тестируется в клинических испытаниях для доставки к раковым клеткам йода-131.^[7]

Примечания

1. ↑ ^{1 2} DeBin JA, Strichartz GR (1991). «Chloride channel inhibition by the venom of the scorpion Leiurus quinquestriatus». Toxicon 29 (11): 1403–8. DOI:10.1016/0041-0101(91)90128-E. PMID 1726031.
2. ↑ ^{1 2 3} Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (February 2003). «Chlorotoxin inhibits glioma cell invasion via matrix metalloproteinase-2». J. Biol. Chem. 278 (6): 4135–44. DOI:10.1074/jbc.M205662200. PMID 12454020.
3. ↑ Lippens G, Najib J, Wodak SJ, Tartar A (January 1995). «NMR sequential assignments and solution structure of chlorotoxin, a small scorpion toxin that blocks chloride channels». Biochemistry 34 (1): 13–21. DOI:10.1021/bi00001a003. PMID 7819188.
4. ↑ ^{1 2 3} DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (February 1993). «Purification and characterization of chlorotoxin, a chloride channel ligand from the venom of the scorpion». Am. J. Physiol. 264 (2 Pt 1): C361–9. PMID 8383429.
5. ↑ Wudayagiri R, Inceoglu B, Herrmann R, Derbel M, Choudary PV, Hammock BD (2001). «Isolation and characterization of a novel lepidopteran-selective toxin from the venom of South Indian red scorpion, Mesobuthus tamulus». BMC Biochem. 2: 16. DOI:10.1186/1471-2091-2-16. PMID 11782289.
6. ↑ ^{1 2} http://www.meddaily.ru/article/07may2012/pau_s Пауки и скорпионы дарят надежду на получение лекарств от рака и болезни Альцгеймера]
7. ↑ Mamelak AN, Rosenfeld S, Bucholz R, et al (August 2006). «Phase I single-dose study of intracavitary-administered iodine-131-TM-601 in adults with recurrent high-grade glioma». J. Clin. Oncol. 24 (22): 3644–50. DOI:10.1200/JCO.2005.05.4569. PMID 16877732.

Ссылки

• Пауки и скорпионы дарят надежду на получение лекарств от рака и болезни Альцгеймера