Консенсусная последовательность Козак

Консенсусная последовательность Козак (последовательность Козак, англ. Kozak consensus sequence) — последовательность нуклеотидов в составе молекулы мРНК эукариот, окружающая старт-кодон и важная для инициации трансляции. Консенсусная последовательность была впервые описана Мэрилин Козак (англ. Marilyn Kozak) в 1986 году ^[1].

Роль в трансляции

У эукариот старт-сайтом трансляции обычно, но не всегда, является первый AUG кодон, в зависимости от нуклеотидного контекста вокруг AUG. Консенсусная последовательность Козак, играющая важную роль в инициации трансляции у эукариот, включает четыре-шесть нуклеотидов, предшествующих старт-кодону, и один-два нуклеотида непосредственно после старт-кодона. У млекопитающих оптимальный контекст имеет вид gccRccaugG^[2][3][4][5]; у двудольных растений оптимальным контекстом является a(A/C)aaaugGc, у однодольных растений aRccaugGc^[6], где AUG кодон выделен курсивом, а наиболее важные нуклеотиды в позициях -3 и +4 (+1 соответствует А в AUG кодоне) показаны заглавными буквами; R — пуриновый нуклеотид (адениновый или гуаниновый). Пуриновые нуклеотиды в позициях -3 и +4 считаются самыми важными как у растений, так и у млекопитающих^[6][7], но некоторые данные указывают на то, что позиции -1 и -2 могут быть также важными у растений^[8]. У дрожжей нуклеотидный контекст менее важен для распознавания инициаторного кодона, и его единственной характеристикой является пуриновый нуклеотид в позиции -3^[1]. Наличие указанных нуклеотидов, т.е. оптимальный нуклеотидный контекст AUG кодона, коррелирует с высоким уровнем синтеза белка с соответствующей мРНК in vivo и является характеристикой так называемой "сильной" (эффективно инициирующей трансляцию) последовательности Козак^[9]. Другие варианты последовательностей Козак являются "слабыми". Ген Lmx1b является примером гена со слабой последовательностью Козак.^[10]. В некоторых случаях нуклеотид G в положении −6 может также играть важную роль в инициации трансляции.^[5]

Последовательность Козак не является сайтом связывания рибосомы (англ. ribosomal binding site, RBS), в отличие от прокариотической последовательности Шайна-Дальгарно. Показано, что у млекопитающих в дискриминации между AUG кодонами в оптимальном и неоптимальном контекстах участвует эукариотический фактор инициации трансляции 1 (eIF1)^[11]. На основе экспериментальных данных, предполагается, что за узнавание 43S инициаторным комплексом пуринового нуклеотида в позиции -3 ответственно взаимодействие данного нуклеотида с альфа-субъединицей eIF2, а за узнавание пурина в позиции +4, возможно, ответственно его взаимодействие с нуклеотидами А1818-А1819 в спирали 44 18S рРНК^[12].

Показаны наиболее консервативные основания, окружающие стартовый кодон в структуре различных мРНК человека.

Мутации

Исследования показали, что мутация G→C в положении −6 гена β-глобина человека нарушает биосинтез белка. Данная мутация была первой выявленной мутацией в последовательности Козак. Данная мутация была обнаружена у членов семьи, проживающей на юго-востоке Италии.^[5]

Отличия в консенсусных последовательностях

(gcc)gccRccAUGG
       AGNNAUGN
        ANNAUGG
        ACCAUGG
     GACACCAUGG

Конесенсусные последовательности Козак у эукариот

Организм	Таксон	Консенсусная последовательность
Позвоночные		gccRccATGG[4]
Плодовая мушка (Drosophila spp.)	Членистоногие	cAAaATG[13]
Дрожжи (Saccharomyces cerevisiae)	Аскомицеты	aAaAaAATGTCt[14]
Слизевик (Dictyostelium discoideum)	Амёбоподобные	aaaAAAATGRna[15]
Инфузории	Инфузории	nTaAAAATGRct[15]
Малярийный плазмодий (Plasmodium spp.)	Апикомплексы	taaAAAATGAan[15]
Токсоплазма (Toxoplasma gondii)	Апикомплексы	gncAaaATGg[16]
Трипаносомы	Кинетопластиды	nnnAnnATGnC[15]
Растения		AACAATGGC[17]

См. также

• Последовательность Шайна-Дальгарно.

Примечания

1. ↑ ^{1 2} Kozak M (1986). «Point mutations define a sequence flanking the AUG initiator codon that modulates translation by eukaryotic ribosomes». Cell 44 (2): 283–92. DOI:10.1016/0092-8674(86)90762-2. PMID 3943125.
2. ↑ Kozak M. (1986) "Point mutations define a sequence flanking the AUG initiator codon that modulates translation by eukaryotic ribosomes", Cell 44, 283-292
3. ↑ Kozak M. (1987) "At least six nucleotides preceding the AUG initiator codon enhance translation in mammalian cells", Journal of Molecular Biology 196, 947-950
4. ↑ ^{1 2} Kozak M (October 1987). «An analysis of 5'-noncoding sequences from 699 vertebrate messenger RNAs». Nucleic Acids Res. 15 (20): 8125–8148. DOI:10.1093/nar/15.20.8125. PMID 3313277.
5. ↑ ^{1 2 3} De Angioletti M, Lacerra G, Sabato V, Carestia C (2004). «Beta+45 G--> C: a novel silent beta-thalassaemia mutation, the first in the Kozak sequence». Br J Haematol 124 (2): 224–31. DOI:10.1046/j.1365-2141.2003.04754.x. PMID 14687034.
6. ↑ ^{1 2} Joshi C.P., Zhou H., Huang X. and Chiang V.L. (1997) "Context sequences of translation initiation codon in plants", Plant Molecular Biology 35, 993-1001
7. ↑ Kawaguchi R. and Bailey-Serres J. (2005) "mRNA sequence features that contribute to translational regulation in Arabidopsis", Nucleic Acids Research 33, 955-965
8. ↑ Lukaszewicz M., Feuermannl M., Jerouville B., Stas A. and Boutry M. (2000) "In vivo evaluation of the context sequence of the translation initiation codon in plants", Plant Science 154, 89-98
9. ↑ Kozak M (1984). «Point mutations close to the AUG initiator codon affect the efficiency of translation of rat preproinsulin in vivo». Nature 308: 241–246. DOI:10.1038/308241a0. PMID 6700727.
10. ↑ Dunston JA, Hamlington JD, Zaveri J, et al. (September 2004). «The human LMX1B gene: transcription unit, promoter, and pathogenic mutations». Genomics 84 (3): 565–76. DOI:10.1016/j.ygeno.2004.06.002. PMID 15498463.
11. ↑ Pestova T.V. and Kolupaeva V.G. (2002) "The roles of individual eukaryotic translation initiation factors in ribosomal scanning and initiation codon selection", Genes and Development 16, 2906-2922
12. ↑ Pisarev A.V., Kolupaeva V.G., Pisareva V.P., Merrick W.C., Hellen C.U.T. and Pestova T.V. (2006) "Specific functional interactions of nucleotides at key –3 and +4 positions flanking the initiation codon with components of the mammalian 48S translation initiation complex", Genes and Development 20, 624-636
13. ↑ Cavener DR (February 1987). «Comparison of the consensus sequence flanking translational start sites in Drosophila and vertebrates». Nucleic Acids Res. 15 (4): 1353–61. DOI:10.1093/nar/15.4.1353. PMID 3822832.
14. ↑ Hamilton R, Watanabe CK, de Boer HA (April 1987). «Compilation and comparison of the sequence context around the AUG startcodons in Saccharomyces cerevisiae mRNAs». Nucleic Acids Res. 15 (8): 3581–93. DOI:10.1093/nar/15.8.3581. PMID 3554144.
15. ↑ ^{1 2 3 4} Yamauchi K (May 1991). «The sequence flanking translational initiation site in protozoa». Nucleic Acids Res. 19 (10): 2715–20. DOI:10.1093/nar/19.10.2715. PMID 2041747.
16. ↑ Seeber, F. (1997). «Consensus sequence of translational initiation sites from Toxoplasma gondii genes». Parasitology Research 83 (3): 309–311. DOI:10.1007/s004360050254. PMID 9089733.
17. ↑ Lütcke HA, Chow KC, Mickel FS, Moss KA, Kern HF, Scheele GA (January 1987). «Selection of AUG initiation codons differs in plants and animals». Embo J. 6 (1): 43–8. PMID 3556162.

Литература

• Kozak M (November 1990). «Downstream secondary structure facilitates recognition of initiator codons by eukaryotic ribosomes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (21): 8301–8305. DOI:10.1073/pnas.87.21.8301. PMID 2236042.
• Kozak M (November 1991). «An analysis of vertebrate mRNA sequences: intimations of translational control». J. Cell Biol. 115 (4): 887–903. DOI:10.1083/jcb.115.4.887. PMID 1955461.
• Kozak M (October 2002). «Pushing the limits of the scanning mechanism for initiation of translation». Gene 299 (1-2): 1–34. DOI:10.1016/S0378-1119(02)01056-9. PMID 12459250.
• Pestova T.V. and Kolupaeva V.G. (2002) "The roles of individual eukaryotic translation initiation factors in ribosomal scanning and initiation codon selection", Genes and Development 16, 2906-2922
• Kapp L.D. and Lorsch J.R. (2004) "The molecular mechanics of eukaryotic translation", Annual Review of Biochemistry 73, 657-704
• Marintchev A. and Wagner G. (2004) "Translation initiation: structures, mechanisms and evolution", Quarterly Review of Biophysics 37, 197-284
• Pisarev A.V., Kolupaeva V.G., Pisareva V.P., Merrick W.C., Hellen C.U.T. and Pestova T.V. (2006) "Specific functional interactions of nucleotides at key –3 and +4 positions flanking the initiation codon with components of the mammalian 48S translation initiation complex", Genes and Development 20, 624-636
• Translational Control in Biology and Medicine (2007) Edited by N. Sonenberg, J.W.B. Hershey and M.B. Mathews. 934 pages. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Press
• Mitchell S.F. and Lorsch J.R. (2008) "Should I stay or should I go? Eukaryotic translation initiation factors 1 and 1A control start codon recognition", Journal of Biological Chemistry 283, 27345-27349
• Sonenberg N. and Hinnebusch A.G. (2009) "Regulation of translation initiation in eukaryotes: mechanisms and biological targets", Cell 136, 731-745
• Van Der Kelen K., Beyaert R., Inze D. and De Veylder L. (2009) "Translational control of eukaryotic gene expression", Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 44,143-168
• Benelli D. and Londei P. (2009) "Begin at the beginning: evolution of translational initiation", Research in Microbiology 160, 493-501
• Jackson R.J., Hellen C.U.T. and Pestova T.V. (2010) "The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation", Nature Reviews Molecular Cell Biology 10, 113-127