Метаболический синдром и антипсихотики

Метаболический синдром, развивающийся при терапии антипсихотиками (нейролептиками), — наличие у пациента ожирения, гиперлипидемии и резистентности к инсулину, которые могут приводить к развитию диабета и сердечно-сосудистых заболеваний^[1]. Повышение интереса к часто встречающимся у пациентов, получающих нейролептики, метаболическим нарушениям возникло в связи с распространением в клинической практике атипичных антипсихотиков^[2], по этой причине метаболические нарушения описываются чаще всего применительно к препаратам данной группы (но не к препаратам группы «старых», типичных нейролептиков, которые тоже могут вызывать такие расстройства).

В понятие «метаболический синдром» не входят изменения уровня таких гормонов, регулирующих метаболизм, как кортизол, гормон роста, пролактин: эти расстройства, связанные с приёмом антипсихотиков, рассматриваются в специальной литературе обычно отдельно.

Факторы риска

Риск развития метаболического синдрома у пациентов, принимающих нейролептики, повышают следующие факторы:

• возраст старше 45 лет
• наличие ожирения, дислипидемии или артериальной гипертензии
• малоподвижный образ жизни
• поликистоз яичников
• принадлежность пациента к азиатской или африканской расе
• метаболические или сердечно-сосудистые заболевания у родственников^[3]
• женский пол
• нарциссическая акцентуация у пациента
• отмечаемое у пациента усиление аппетита при возникновении тревожных или депрессивных состояний^[4]
• большая длительность приёма нейролептика^[5]

По данным многих исследований, частота диабета и ожирения у лиц, страдающих шизофренией и аффективными расстройствами, значительно выше, чем в популяции. Высказывается предположение, что некоторые свойственные пациентам, страдающим шизофренией, особенности (например, пассивный образ жизни, переедание) увеличивают риск развития сахарного диабета, даже если пациент не принимает антипсихотики. Отмечалась и возможность генетических ассоциаций между шизофренией и диабетом. Результаты ограниченных исследований метаболического профиля и риска развития диабета у ранее не лечившихся пациентов с возникновением симптомов шизофрении противоречивы; по некоторым данным, значительный процент таких пациентов уже изначально обнаруживают нарушенный уровень глюкозы натощак, гиперинсулинемию.^[6]

Тем не менее у пациентов, принимающих нейролептики, риск развития ожирения, метаболического синдрома, нарушений липидного обмена, сахарного диабета и его осложнений существенно выше, чем у пациентов с шизофренией, антипсихотики не принимающих.^[6]

Метаболический синдром и история антипсихотиков

О том, что терапия нейролептиками может сопровождаться развитием метаболических нарушений, было известно задолго до появления атипичных антипсихотиков. Ещё в 1956 году после появления первого антипсихотика хлорпромазина (аминазина) B. Hiles опубликовала сообщение о 5 случаях развития гипергликемии и глюкозурии у пациентов, получающих хлорпромазин. Кроме того, она упомянула о 5 клинических случаях декомпенсации прежде контролируемого диабета после начала приёма хлорпромазина и возврата к прежнему состоянию после отмены этого нейролептика. В том же году было опубликовано другое сообщение о пациенте, у которого развились диабет, желтуха и гемолитическая анемия после 12 дней применения хлорпромазина.^[1]

На протяжении 50-х — 60-х годов последовали другие сообщения о связи хлорпромазина и диабета. Однако вследствие того, что неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные нарушения, поздняя дискинезия) были более частыми и очевидными, они вышли на первый план и обсуждались в научной литературе, проблема же развития диабета стала упоминаться очень редко. Поэтому миновало более 10 лет после первого клинического сообщения до публикации результатов клинических исследований, касающихся развития диабета при приёме хлорпромазина. Отмечалось, что с 1954 по 1966 г. в психиатрических клиниках диабет развился у 27% женщин, получающих фенотиазины, и у 9% женщин, не получающих фенотиазины. Механизм возникновения диабета при применении нейролептиков был неизвестен. В 50-х — 60-х годах также публиковались клинические наблюдения о нарушениях липидного обмена (в особенности холестерола) у пациентов, принимающих хлорпромазин.^[1]

Увеличение массы тела, связанное с применением типичных нейролептиков, тоже было описано вскоре после их появления в клинической практике (Planansky K., Heilizer F., 1959; Klett C., Caffey E., 1960), оно наблюдалось при использовании как таблетированных антипсихотиков, так и антипсихотиков-пролонгов. Эта проблема также не привлекала пристального внимания исследователей, аналогичным образом будучи скрыта фасадом других, более очевидных побочных эффектов.^[7]

Впоследствии стало очевидно, что такие побочные явления терапии нейролептиками, как повышение веса^[7], диабет и нарушения липидного обмена, являются проблемой применения не только традиционных препаратов, но и некоторых новых — атипичных антипсихотиков.^[1] Появление атипичных антипсихотиков, значительно более переносимых и безопасных по сравнению со старыми препаратами, определило переход к новым стандартам переносимости и безопасности. Существенное внимание стало уделяться, в частности, изменениям, диагностируемым преимущественно инструментальными или лабораторными методами. В связи с этим интерес к часто встречающимся у пациентов, получающих антипсихотическую терапию, метаболическим нарушениям значительно повысился.^[2]

Диагностика метаболического синдрома и его общая распространённость

В целом (безотносительно к применению антипсихотиков) метаболический синдром представляет собой очень распространённое в общей популяции явление: встречается он примерно у одного из пяти взрослых человек с избыточным весом и у 40% людей старше 60 лет.

Традиционно понятие «метаболический синдром» в определении Американской диабетической ассоциации (англ.)русск. включает в себя такие проявления, как:

• абдоминальное ожирение (окружность талии более 102 см у мужчин и 88 см у женщин или оценка с помощью ИМТ — индекса массы тела);
• повышенный уровень триглицеридов (более 150 мг/дл)
• сниженный уровень липопротеинов высокой плотности (менее 40 мг/дл у мужчин и менее 50 мг/дл у женщин)
• гипертония (артериальное давление 130/85 мм рт.ст. и более)
• содержание глюкозы в крови натощак более 110 мг/дл^[2]

Наиболее важный критерий метаболического синдрома — абдоминальный тип ожирения, который проявляется увеличением объёма талии. На практике часто используется понятие «индекс массы тела» (body mass index — BMI): масса тела в килограммах делится на рост в метрах в квадрате. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, показателем избыточной массы является ИМТ ≥ 25 кг/м², при ИМТ ≥ 30 кг/м² диагностируется ожирение.^[7]

Увеличение массы тела

Под фармакогенным увеличением массы тела принято понимать нежелательное явление лекарственного препарата в виде повышения массы тела более 5—7% при его применении, приводящего к отказу от режима приема терапии и/или различным медицинским проблемам.^[8]

Все нейролептики могут повышать массу тела в той или иной степени. Увеличение массы тела наиболее выражено при приёме клозапина и (в особенности) оланзапина, но применение других атипичных антипсихотиков тоже довольно часто приводит к её повышению.^[8] Меньший риск ожирения, чем для клозапина и оланзапина, характерен для рисперидона, кветиапина, амисульприда и зотепина (англ.)русск.. Для зипрасидона и арипипразола характерен минимальный риск значимого повышения веса.^[9]

Среднее увеличение веса при приёме атипичных нейролептиков выше, чем при приёме типичных. Среди типичных нейролептиков в особенности способствуют повышению массы тела препараты с высокой антигистаминовой активностью (аминазин, тизерцин, труксал), в наименьшей мере — такие препараты, как галоперидол, трифтазин^[8].

Сочетанная фармакотерапия (приём нейролептиков в сочетании с, например, нормотимиками) повышает риск увеличения массы тела.^[10]

Диагностика

При диагностике увеличения массы тела особое внимание нужно уделять локализации жировых отложений, особенно их количеству в области живота (абдоминальное ожирение). Для оценки можно использовать такой показатель, как соотношение объёма талии к объему бёдер (WHR): значение WHR более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин означает наличие избыточного абдоминального жира.^[2] Критерием метаболического синдрома также является окружность живота больше 40 дюймов (102 см) у мужчин и больше 35 дюймов (89 см) у женщин.^[10] Кроме того, используется показатель индекса массы тела (ИМТ, англ. BMI — body mass index).^[8]

Механизм развития

Считается, что метаболические изменения, происходящие в организме пациента при приёме антипсихотиков, вызывают быстрое увеличение массы тела (в первые несколько месяцев после начала приёма), а длительная прибавка (в течение нескольких лет), по всей видимости, вызывается поведенческими факторами: предпочтениями в питании и уровнем физической активности. T. Lambert (2002) была предложена теория «[скорости] зайца и черепахи», согласно которой некоторые препараты имеют свойство вызывать быструю прибавку веса с последующим выходом на «плато» («скорость зайца»), другие же, не обладающие таким потенциалом, при длительном применении тоже приводят к увеличению массы тела в связи с воздействием на образ жизни пациента («скорость черепахи»).^[2] В частности, на уровень физической активности может негативно влиять седативный эффект нейролептиков.^[11]

Что касается метаболических изменений, возникающих вследствие приёма препаратов и приводящих к ожирению, то их обуславливает, по-видимому, блокада антипсихотиками серотониновых и гистаминовых рецепторов либо же эндокринологические нарушения.^[8] Так, блокада серотонина может приводить к повышению веса путём стимулирования пищевого рефлекса. Существует непосредственная связь также между степенью блокады гистаминовых рецепторов нейролептиками и возрастанием массы тела: нейролептики с высоким сродством к H₁-рецепторам (клозапин и оланзапин) вызывают максимальное увеличение веса. Кроме того, к повышению массы тела приводит увеличение уровня андрогенов у женщин и снижение уровня андрогенов у мужчин, в результате которого происходит понижение чувствительности нейронов насыщения в гипоталамусе. Повышение уровня пролактина, развивающееся вследствие приёма нейролептиков, может прямо способствовать увеличению веса тела за счёт снижения чувствительности к инсулину или же опосредованно за счёт дальнейшего нарушения уровня андрогенов и эстрогенов.^[11] М-холиноблокирующее действие антипсихотиков также может быть ответственно за развитие ожирения, вызывая сухость слизистых и жажду, для утоления которой пациенты могут использовать высококалорийные напитки.^[4]

Существуют и другие биологические механизмы, отвечающие за формирование пищевого поведения. Так, в нескольких клинических исследованиях было показано, что клозапин и оланзапин повышают уровень TNF–α, интерлейкина-2 и лептина. Фактор некроза опухолей (tumor necrosis factor, TNF-α) играет основную роль в различных метаболических и иммунных процессах и в пищевом поведении, влияет на метаболизм глюкозы, белков и жиров.^[8] Другой механизм увеличения веса тела — развитие гипергликемии за счет нарушения регуляции глюкозы и инсулина, а также нарушения в липидном обмене.^[11]

Последствия ожирения

Повышение массы тела существенно снижает качество жизни пациентов, приводит к стигматизации, ухудшает соблюдение медицинских рекомендаций вплоть до полного отказа от лечения.^[8] Ожирение может влиять на самооценку и приводить к большему дискомфорту, чем другие частые побочные эффекты атипичных антипсихотиков (седация или сексуальная дисфункция). Негативная оценка ожирения окружающими и самим пациентом препятствует реинтеграции в общество. Отрицательное отношение к ожирению может приводить к социальному снижению в таких областях, как занятость, образование и семейная жизнь.^[11]

Избыточная масса тела повышает риск заболеваемости артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, инсультом, сахарным диабетом 2-го типа^[10], дислипидемией, желчекаменной болезнью, остеоартритами, ночным апноэ и респираторными болезнями, злокачественными опухолями эндометрия, молочной железы, простаты и толстого кишечника^[8], бесплодием, депрессией^[10]. Уровень смертности при развитии ожирения резко возрастает.^[8]

Подсчитано, что с каждым килограммом лишнего веса риск развития сахарного диабета 2-го типа возрастает на 4,5%.^[11] Вероятность развития сахарного диабета (как и артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца) выше, если основная масса жира расположена на туловище и в брюшной полости.^[12]

Нарушения липидного обмена (дислипидемия)

Повышение веса часто сопровождается нарушением липидного обмена.^[8] Дислипидемия является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и часто сопровождается сахарным диабетом 2-го типа.^[11]

Связь между приемом антипсихотиков и изменениями липидного обмена впервые была продемонстрирована на примере хлорпромазина (аминазина). В дальнейшем было показано, что аминазин и другие производные фенотиазина влияют на липидный спектр сильнее, чем другая группа типичных антипсихотиков — бутирофеноны (галоперидол и др.).^[4]

Некоторые из атипичных нейролептиков увеличивают содержание в крови липопротеинов низкой плотности, повышая при этом содержание триглицеридов и снижая уровень липопротеинов высокой плотности.^[13]

Показано, что клозапин больше влияет на липидный обмен, чем типичные нейролептики.^[4] По данным исследований, приём клозапина чаще всего сопровождается повышением уровня триглицеридов и не влияет на уровень холестерина. Оланзапин также вызывает повышение уровня триглицеридов и, по-видимому, холестерина. Кветиапин и зотепин, структурно сходные с клозапином и оланзапином, видимо, тоже существенно влияют на уровень липидов, как и эти препараты.^[1]

По данным ретроспективного анализа историй болезни 19 600 пациентов в Великобритании, риск развития дислипидемии оказался в 3 раза выше при терапии оланзапином по сравнению с терапией типичными нейролептиками. В исследовании CATIE наибольшие изменения метаболических параметров были связаны с применением оланзапина, а наименьшее снижение показателей — с применением зипрасидона.^[8]

Согласно некоторым данным, риск неблагоприятных изменений липидного обмена значительно выше при более высокой нейролептической нагрузке. Комбинированная психотропная терапия (сочетание типичных нейролептиков с атипичными) тоже повышает этот риск.^[14]

Лептин

Лептин — гормон, продуцируемый адипоцитами, имеющий важное значение в регулировании массы тела и влияющий на аппетит: он блокирует лептиновые рецепторы в центре насыщения в гипоталамусе пропорционально массе жировой ткани. Назначение лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела; тем не менее, ожирение чаще сопровождается повышением уровня лептина в крови и, вероятно, снижением чувствительности к нему рецепторов гипоталамуса, что и приводит к повышенному аппетиту и росту массы тела. Повышенный уровень лептина в крови может также влиять на тканевую инсулинорезистентность (связь ожирения и резистентности к инсулину).

Клозапин и оланзапин обладают способностью повышать уровень лептина, в меньшей мере на его уровень может влиять кветиапин. Влияние рисперидона на уровень этого гормона минимальное.^[1]

Инсулинорезистентность и диабет

Механизм развития

Основная активность инсулина на уровне периферических тканей (например, скелетные мышцы, печень, жировая ткань) состоит в регулировании транспорта глюкозы через клеточные мембраны и угнетении липолиза. Резистентность к инсулину приводит к гиперлипидемии и компенсаторному повышению выработки инсулина (гиперинсулинемии). При длительном сохранении такого нарушения и декомпенсации развиваются гипергликемия и сахарный диабет. К другим факторам риска развития инсулинорезистентности относятся пожилой возраст, наличие в семейном анамнезе сахарного диабета 2-го типа, ожирение, курение, снижение физической активности.^[1]

Атипичные антипсихотики могут опосредованно (ожирение, седация и в результате — снижение физической активности) быть причиной резистентности к инсулину, вторичной гиперинсулинемии и гиперлипидемии, а это, в свою очередь, повышает риск развития диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний.^[1] Вместе с тем имеются данные о возникновении диабета и у пациентов с нормальной массой тела. Таким образом, вероятно, некоторые антипсихотики могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию. Было показано, что некоторые из нейролептиков (клозапин, оланзапин и аминазин) могут взаимодействовать с переносчиками глюкозы и, таким образом, блокировать её обратный захват.^[15]

Существует предположение, что влияние клозапина и оланзапина на серотонин может частично объяснять развитие резистентности к инсулину. В то время как блокада атипичными антипсихотиками серотониновых рецепторов подтипа 5-HT_2C играет важную роль в механизме увеличения веса и опосредованно может способствовать развитию инсулинорезистентности за счёт увеличения жировой ткани, блокада серотониновых рецепторов подтипа 5-HT_1A снижает уровень инсулина и, следовательно, вызывает гипергликемию. Блокада 5-HT_2А-рецепторов, напротив, снижает уровень глюкозы крови (тогда как агонисты 5-HT_2А-рецепторов вызывают гипергликемию).^[8]

Распространённость и сроки развития

При ретроспективной оценке базы данных, состоящей из результатов обследования 38 632 пациентов, было выявлено, что сахарный диабет 2-го типа статистически достоверно чаще регистрировался в группе, принимавшей атипичные нейролептики, по сравнению с пациентами, принимавшими типичные нейролептики. Аналогичные результаты были получены и в результате оценки базы данных, включающей 21 145 пациентов. Применение оланзапина статистически достоверно повышает риск развития сахарного диабета по сравнению со здоровыми людьми в 6 раз; риск этот весьма высок и при приёме клозапина. Применение типичных нейролептиков (аминазин, флюанксол, мотиден, галоперидол, неулептил, этаперазин, сонапакс, сульпирид, трифтазин, клопиксол) тоже, хотя и в меньшей мере, повышает риск заболевания сахарным диабетом.^[8]

Клинические проявления сахарного диабета чаще всего могут возникать в течение полугода после начала приёма нейролептика, но описаны случаи его развития через несколько лет непрерывной терапии.^[16]

Осложнения

Некоторые атипичные антипсихотики, особенно оланзапин и клозапин, могут вызвать диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому — сравнительно редкие и чрезвычайно опасные осложнения сахарного диабета. Многократно описывались случаи, когда диабетический кетоацидоз развивался внезапно, в отсутствие диагностированного ранее диабета. Возможность диабетического кетоацидоза необходимо всегда иметь в виду: его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении.^[17]

Сердечно-сосудистые нарушения

Развитие у пациента, принимающего нейролептики, ожирения и липидных изменений создаёт повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и их неблагоприятной динамики, что, в свою очередь, приводит к высокому риску смертности.^[6]

Так, увеличение массы тела коррелирует с изменениями систолического артериального давления и относится к серьёзным факторам риска развития гипертонии.^[6] По некоторым данным, развитие и неблагоприятные (смертельные) исходы ишемической болезни сердца у пациентов психиатрических стационаров могут быть связаны с высокой нейролептической нагрузкой.^[14]

Как отмечают некоторые исследователи, стигматизация лиц с психическими расстройствами нередко затрудняет получение ими адекватного лечения соматических заболеваний, в том числе и артериальной гипертонии, в поликлиниках и непсихиатрических стационарах. Из-за наличия у многих больных когнитивных расстройств, возникающих вследствие психического заболевания, они часто не могут проявить необходимой настойчивости в поиске помощи по поводу гипертонии или же не соблюдают должным образом назначений врача. Таким образом, адекватного лечения эти пациенты зачастую не получают.^[18]

Формирующаяся на фоне артериальной гипертензии дисциркуляторная энцефалопатия часто приводит к тяжёлым психическим последствиям, к изменению уровня ответа на психофармакотерапию и к изменениям социальной адаптации.^[18]

Профилактика и лечение

Хотя не существует общепринятых руководств, в медицинской литературе присутствуют различные рекомендации по профилактике и лечению метаболических побочных эффектов атипичных антипсихотиков.

Профилактика

Должна включать в себя, согласно различным рекомендациям:

• Контролирование перед началом приёма нейролептиков и в процессе их приёма веса тела^[1][11] и индекса массы тела^[11], уровня глюкозы натощак и уровней липидов в плазме крови ^[1][17][11]. В особенности это касается таких препаратов, как клозапин, оланзапин, кветиапин и зотепин.^[1] Кроме того, рекомендуется измерять артериальное давление перед началом терапии и в процессе терапии.^[11]
• Медленное наращивание дозы антипсихотика, которое позволяет позволяет частично предотвратить увеличение массы тела. Особенно важны при этом первые недели нейролептической терапии, так как предупредить рост массы тела значительно легче, чем снижать ее в дальнейшем.^[4]
• Выбор препарата с минимальным влиянием на прибавку веса при назначении антипсихотика.^[10] Сопоставление пользы от уже принимаемого антипсихотика и риска ожирения — если последний перевешивает, следует подумать о смене препарата.^[17]
• Внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Необходимо, чтобы питание было по возможности менее калорийным, а образ жизни посильно более активным. При этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования.^[12] Рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров и холестерина, увеличенное потребление волокнистой пищи. Также рекомендуется отказ от курения.^[19]
• Направление пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре, если замечена существенная прибавка веса.^[17]
• При приёме высоких доз нейролептиков — осторожный подход к сочетанию их с другими диабетогенными препаратами (бета-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз, тиазидные диуретики).^[1]

Лечение

• Средства для борьбы с ожирением разработаны слабо, основную роль играют диета, физические упражнения^[17][11] и поведенческая терапия.^[11] Снижение веса возможно при физических упражнениях и при умеренно калорийной (не более 1500—1800 килокалорий/сутки) диете, не сопряжённой с жёсткими ограничениями, хорошо переносимой пациентами. При ожирении не следует добиваться идеальной массы тела: это трудновыполнимо, связано с значительными усилиями пациента и медицинскими затратами. Оптимальным будет снижение веса на 5—10%. Не следует форсировать и темпы снижения массы тела, достаточным считается уменьшение веса на 0,5—1 кг в неделю. Такие темпы снижения массы тела не только легче достигаются, но и, в отличие от стремительного похудения, дают более стойкий эффект.^[12]
• Эффективность лекарственных средств для борьбы с ожирением не доказана, хотя данные неконтролируемых испытаний свидетельствуют о перспективности амантадина, топирамата, H₂-блокатора низатидина и ингибиторов обратного захвата норадреналина.^[17]
• При развившемся ожирении, не поддающемся коррекции (увеличение массы тела на 5—15%), можно снизить дозировку нейролептика или поменять один антипсихотик на другой.^[4] В случае невозможности подобрать адекватную альтернативу принимаемому препарату врач должен информировать об этом пациента и обсудить с ним риски и преимущества продолжения, обрыва терапии и смены дозировки нейролептика.^[12]
• Для предупреждения развития опасных для жизни состояний, связанных с диабетом (ацидоз и кома), необходимо заблаговременно распознавать и начинать лечение развивающегося диабета. Психиатры при терапии клозапином, оланзапином, кветиапином, зотепином должны проявлять настороженность в отношении таких симптомов диабета, как потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия.^[1]
• Пациентов с диагностированным диабетом, нарушениями липидного обмена или гиперинсулинемией следует переводить на атипичные антипсихотики, минимально влияющие на развитие метаболических расстройств (амисульприд, арипипразол). Если смена терапии приводит к обострению психического расстройства, нужно применять минимальные дозы применявшихся прежде препаратов, постоянно контролируя при этом массу тела, уровень глюкозы в крови натощак и концентрации инсулина и липидов.^[1]

См. также

• Метаболический синдром

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14} Melkersson K, Dahl M-L Метаболические нарушения на фоне терапии атипичными антипсихотиками (реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 11. — № 2.
2. ↑ ^{1 2 3 4 5} Ястребов Д.В. Метаболические нарушения при терапии антипсихотическими препаратами: рекомендации по диагностике и подбору терапии (обзор литературы) // Неврология. Психиатрия. — 10 ноября 2005. — № 22.
3. ↑ Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 4.
4. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Дробижев М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6. — № 2.
5. ↑ Бурчинский С.Г. Проблема безопасности в стратегии фармакотерапии атипичными нейролептиками // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Сентябрь 2010. — № 5 (24).
6. ↑ ^{1 2 3 4} Мазаева Н.А. Риски и преимущества применения атипичных антипсихотиков в психиатрии (по данным зарубежных публикаций последних лет) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 5.
7. ↑ ^{1 2 3} Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В. Метаболические нарушения при лечении больных шизофренией // Современная терапия психических расстройств. — 2008. — № 3.
8. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13} Денисов Е.М. Метаболический синдром у больных шизофренией: роль антипсихотиков. Сообщение 1 // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — Редакционно-издательский отдел Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, 2010. — № 1—2 (24—25). — С. 151—160.
9. ↑ Newcomer JW Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. — 2005. — Т. 19 Suppl 1. — С. 1-93. — PMID 15998156.
10. ↑ ^{1 2 3 4 5} Виршинг Д.А. Шизофрения и ожирение: влияние антипсихотических препаратов // Социальная и клиническая психиатрия. — Москва, 2007. — В. 4. — Т. 17.
11. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12} Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Потапов А.В. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. — Москва, 2008. — В. 3. — Т. 18. — С. 75—90.
12. ↑ ^{1 2 3 4} Горобец Л.Н. Эндокринные побочные эффекты нейролептической терапии. — Общероссийская общественная организация инвалидов вследствие психических расстройств и их семей «Новые возможности». IV межрегиональное совещание. 17—20 апреля. Москва, 2005. Архивировано из первоисточника 22 февраля 2012. Проверено 6 ноября 2011.
13. ↑ Hennekens CH, Hennekens AR, Hollar D, Casey DE Шизофрения и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний // Психические расстройства в общей медицине. — 2008. — № 2.
14. ↑ ^{1 2} Рыбакова С.В. Влияние психотропных средств на липидный обмен и исходы сердечно-сосудистых заболеваний у психически больных (клинико-экспериментальное исследование) / Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. — Казань, 2008.
15. ↑ Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и безопасности // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 6.
16. ↑ Данилов Д.С. Дифференцированное применение современных антипсихотических средств при лечении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 2009. — № 4.
17. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: Применение нейролептиков при шизофрении // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3. — С. 83-112.
18. ↑ ^{1 2} Подвигин С.Н., Ширяев О.Ю., Шаповалов Д.Л., Кузнецова Н.А., Фролова А.И. Клинические и терапевтические особенности амбулаторных больных шизофренией, коморбидной с артериальной гипертензией // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — I квартал 2009. — № 35.
19. ↑ Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R Метаболический синдром у лиц, страдающих шизофренией: обзор // Всемирная психиатрия. — февраль 2009. — Т. 8. — № 1. — С. 22—31.