- Зипрекса
-
Оланзапин (olanzapine)Химическое соединение ИЮПАК 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин Брутто-
формула? Классификация Фарм.
группаАтипичные антипсихотики АТХ Лекарственные формы таблетки (по 2.5, 5, 7.5, 10, 15 и 20 мг) Торговые названия Zyprexa (Зипрекса) Содержание
Фармакодинамика
Антипсихотический препарат (атипичный антипсихотик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.
В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A, 5-НТ2C, 5-НТ3, 5-НТ6, допаминовым D1, D2, D3, D4 и D5, мускариновым (1..5), адренергическим α1 и гистаминовым Н1 рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2 по сравнению с D2 рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических допаминергических нейронов, и в тоже время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от «типичных» антипсихотиков оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста.
В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2900 больных шизофренией показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию в краткосрочном периоде как продуктивных (в том числе бред, галлюцинации), так и негативных расстройств. В долгосрочном периоде-по многим исследованиям на уровне плацебо и не эффективнее других антипсихотиков.
Фармакокинетика
Всасывание После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 мг до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.
Распределение
При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, в основном с альбумином и с a1-кислотным гликопротеином, составляет около 93%.
Метаболизм
Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение
У здоровых добровольцев после приема внутрь T1/2 оланзапина составляет 33 ч (21 - 54 ч для 5-95%), а средний клиренс в плазме - 26 л/ч (12 - 47 л/ч для 5-95%). Около 57% меченного радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в виде метаболитов. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:
Характеристики пациентов T1/2 (ч) Клиренс в плазме (л/ч) Некурящие 38.6 18.6 Курящие 30.4 27.7 Женщины 36.7 18.9 Мужчины 32.3 27.3 Пожилые (65 лет и старше) 51.8 17.5 Моложе 65 лет 33.8 18.2
Однако, степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.
Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Показания
- лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами;
- лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.
Режим дозирования
При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи. Терапевтические дозы колеблются в диапазоне 5-20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 10 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.
При острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная доза препарата составляет 15 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне 5-20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч. Пациентам пожилого возраста, а также при тяжелой почечной недостаточности или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.
Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.
Побочное действие
Очень часто (>=10%): сонливость, увеличение массы тела. У 34% больных наблюдалось увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало верхней границы нормы и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (т.е. гинекомастия, галакторея, увеличение молочных желез) отмечались редко. У большинства больных нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина. Другим очень частым (>=10%) побочным эффектом, связанным с применением оланзапина в клинических испытаниях у больных с деменцией альцгеймеровского типа, были нарушения походки. Часто (<10% и >=1%): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры. Изредка наблюдалось транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ); в единичных случаях - повышение уровня глюкозы в плазме крови до >=200 мг/дл (подозрение на диабет), а также >=160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у пациентов с исходным уровнем глюкозы <=140 мг/дл; у некоторых пациентов отмечалась асимптоматическая эозинофилия. В приведенной ниже таблице кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде. Основные побочные эффекты при лечении различными лекарственными формами оланзапина:
Система/Побочный эффект Частота >=10% <10% и >=1% <1% и >=0.1% <0.1% и >=0.01% <0.01% Организм в целом 2Астения + 2Повышенная чувствительность к свету + 1Увеличение массы тела + Сердечно-сосудистая система 2Брадикардия + 1Ортостатическая гипотензия + Пищеварительная система 2Запоры + 2Сухость во рту + 3Гепатит + 2Повышение аппетита + Метаболические нарушения 3Диабетическая кома + 3,5Диабетический кетоацидоз + 3Гипергликемия + 2Периферические отеки + Нервная система 4Нарушение походки + 2Акатизия + 2Головокружение + 3Судорожные припадки + 2Сонливость + Кожа и придатки 3Сыпь + Мочеполовая система 3Приапизм + Клиническая биохимия 1Увеличение АЛТ + 1Увеличение АСТ + 1Увеличение пролактина + 1Единичные случаи повышения уровня глюкозы >=160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) + 1Единичные случаи повышения уровня глюкозы >=200 мг/дл (подозрение на диабет) + Гематология 1Эозинофилия + 3Лейкопения + 3Тромбоцитопения +
1 Оценка показателей из базы данных клинических исследований. 2 Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований. 3 Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях. 4 Побочные эффекты, выявленные в клинических исследованиях у больных с деменцией альцгеймеровского типа. 5 В классификации COSTART обозначается как диабетический ацидоз.
Исследования на животных
В плацебо-контролируемом исследовании, группы по шесть макак получали оланзапин и галоперидол в терапевтической дозировке на протяжении около двух лет. При посмертном анализе у получавших нейролептики макак отмечено схожее по выраженности снижение как объема, так и веса мозга, достигающее 8-11%.[1] При дальнейшем изучении законсервированных образцов показано, что снижение объема серого вещества обусловлено в первую очередь уменьшением числа астроцитов, во вторую очередь - олигодендроцитов,[2] при этом увеличилась плотность расположения нейронов, хотя их количество осталось неизменным.
Противопоказания
Гиперчувствительность, выраженное угнетение ЦНС, кома, детский и юношеский возраст (до 18 лет). С осторожностью - почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперплазия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, судорожные припадки (в анамнезе), миелосупрессия, миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, паралитический илеус, беременность, период лактации. Не следует назначать водителям и людям, занятых тяжёлым умственным и физическим трудом.
Особые указания
При применении Зипрексы возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома, потенциально фатального симптомокомплекса. Клинические проявления данного синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин. В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии,необратимого побочного действия и требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата. С особой осторожностью следует применять препарат при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы. Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств. При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась побочными эффектами, связанными с антихолинергической активностью препарата. Однако, клинический опыт применения оланзапина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями. В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении допамина и, как и другие нейролептики, подавлет действие леводопы и агонистов допамина. Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять препарат Зипрекса в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом. Использование в педиатрии Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены. Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами Пациентам, принимающим препарат Зипрекса, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.
Передозировка
Симптомы: очень часто (>=10%) - тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг. Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Искусственно вызывать рвоту не рекомендуется. Показаны стандартные методики дезинтоксикации (т.е. промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при приеме внутрь на 50-60%. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль за функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии, сосудистого коллапса и поддержку дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами b-адренорецепторов, т.к. стимуляция последних может усугубить артериальную гипотензию.
Лекарственное взаимодействие
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома P450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются в основном при участии CYP1A2, не меняется.
В клинических испытаниях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением их метаболизма: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или бипериденом.
На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.
Однократный прием алюминий- и магнийсодержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.
Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение Cmax оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий этих показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека, оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Потенцирует действие препаратов, угнетающих ЦНС-нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов, противосудорожных, нормотимиков, этанола.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности для таблеток 5 мг и 10 мг -3 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.
Примечания
- ↑ Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA (September 2005). "The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys". Neuropsychopharmacology 30 (9): 1649–61. DOI:10.1038/sj.npp.1300710. PMID 15756305.
- ↑ Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA, Pierri JN, Zhang W, Sampson AR, Lewis DA (April 2008). "Effect of chronic antipsychotic exposure on astrocyte and oligodendrocyte numbers in macaque monkeys". Biol. Psychiatry 63 (8): 759–65. DOI:10.1016/j.biopsych.2007.08.018. PMID 17945195.
Wikimedia Foundation. 2010.
