Toll-подобные рецепторы

Изогнутый лейцин-богатый повтор толл-подобного рецептора TLR3

Толл-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptor, TLR; от нем. toll — странный) — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете. Например, толл-подобный рецептор 4 узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом. Название получили благодаря сходству с открытым в 1985 году геном Toll у дрозофилы.

Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток.

История открытия

В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушки-дрозофилы знаменитый немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард обнаружила личинок-мутантов с недоразвитой вентральной частью тела. Её немедленная реплика была «Das war ja toll!» («Это было странно!»). Эпитет толл (странный) был позднее дан соответствующему гену в качестве его названия. ^[1]

Позже в 1996 году выяснилось, что этот ген отвечает не только за дорзо-вентральную поляризацию при эмбриональном развитии, но и за устойчивость дрозофилы против грибковой инфекции. В 1997 году Руслан Меджитов и Чарльз Дженуэй из Йельского университета обнаружили толл-подобный гомологичный ген у млекопитающих (сейчас это TLR4). ^[2] Оказалось, что TLR4 вызывает активацию ядерного фактора каппа-B NF-κB таким же образом как и интерлейкин-1. Наконец, в 1998 году выяснилось, что лигандом для рецептора является компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий липополисахарид.

Функционирование

TIR домен

После активации толл-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными толл-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии. Всего существует 5 адаптерных белков с TIR-доменом: TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков необходимых для передачи сигнала. Только рецептор TLR4 способен связывать все 5 белков.

Активация и передача сигнала

В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определённые структуры бактерий, вирусов и грибков. Функционирование некоторых толл-подобных рецепторов может также зависеть от ко-рецепторов. Например, TLR4 рецептор для распознавания бактериального липополисахарида требует наличия MD-2, липополисахарид-связывающего белка.

После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR домен-содержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Например, TLR3 связывается с TRIF). TLR4 может взаимодействовать либо с TIRAP, индуцируя синтез провоспалительных цитокинов, либо с TICAM-1 и интерферонов. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определённых генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. В целом, толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов.

Типы

Толл-подобные рецепторы активируются различными лигандами, которые, главным образом, являются структурными компонентами бактерий, вирусов и грибков. Они также различаются по адаптерным белкам, с которыми связываются их цитозольные фрагменты. Рецепторы, как правило, локализуются на клеточной мембране, но могут быть и внутри клетки. Набор толл-подобных рецепторов варьирует в зависимости от типа клетки.

Рецептор	Лиганд(ы)	Локализация лиганда	Адаптерные белки	Локализация рецептора	Тип клеток
TLR1	многочисленные триацил-липопептиды	Бактерии	TIRAP	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток B лимфоциты
TLR2	многочисленные гликолипиды	Бактерии	MyD88/TIRAP	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки тучные клетки
	липопротеины	Бактерии
	липопептиды	Бактерии
	липотейхоевая кислота	Бактерии
	пептидогликан	Грам-положительные бактерии
	HSP70	клетки хозяина
	зимозан	Грибы
	Прочие
TLR3	двухцепочечная РНК, поли I:C	вирусы	TRIF	внутриклеточная	Дендритные клетки B лимфоциты
TLR4	липополисахарид	Грам-отрицательные бактерии	MyD88/TIRAP/TRIF/TRAM	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги Миелоидные дендритные клетки тучные клетки эпителий кишечника
	некоторые белки теплового шока	Бактерии и клетки хозяина
	фибриноген	клетки хозяина
	гепарансульфатные фрагменты	клетки хозяина
	гиалуроновая кислота фрагменты	клетки хозяина
	Прочие
TLR5	флагеллин	Бактерии	MyD88	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток эпителий кишечника
TLR6	многочисленные диациллипопептиды	Микоплазма	MyD88/MAL	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги тучные клетки B лимфоциты
TLR7	имидазохинолин	небольшие синтетические компоненты	MyD88	внутриклеточная	моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки B лимфоциты
	локсорибин (аналог гуанозина)
	бропиримин
	одноцепочечная РНК
TLR8	небольшие синтетические компоненты; одноцепочечная РНК		MyD88	внутриклеточная	моноциты/макрофаги подтип дендритных клеток тучные клетки
TLR9	неметилированные участки CpG ДНК	Бактерии	MyD88	внутриклеточная	моноциты/макрофаги Плазмацитоидные дендритные клетки B лимфоциты
TLR10	неизвестно	неизвестно	неизвестно	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги B лимфоциты
TLR11	Профилин	уропатогенные бактерии	MyD88	клеточная поверхность	моноциты/макрофаги клетки печени почки эпителий мочевого пузыря
TLR12	неизвестно		неизвестно	неизвестно
TLR13	неизвестно		неизвестно	неизвестно

См. также

• NOD-подобные рецепторы
• Инфламмасома

• Ссылки

  • Сигнальные пути толл-подобных рецепторов у человека (англ.)

  Библиография

  1. ↑ Hansson GK, Edfeldt K (June 2005). "Toll to be paid at the gateway to the vessel wall". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (6): 1085–7. DOI:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. PMID 15923538.
  2. ↑ Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (July 1997). "A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity". Nature 388 (6640): 394–7. DOI:10.1038/41131. PMID 9237759.
  • Iwasaki A, Medzhitov R (October 2004). "Toll-like receptor control of the adaptive immune responses". Nat. Immunol. 5 (10): 987–95. DOI:10.1038/ni1112. PMID 15454922.
  • Kumagai Y, Takeuchi O, Akira S (April 2008). "Pathogen recognition by innate receptors". J. Infect. Chemother. 14 (2): 86–92. DOI:10.1007/s10156-008-0596-1. PMID 18622669.
  • Randhawa AK, Hawn TR (August 2008). "Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections". Expert Rev Anti Infect Ther 6 (4): 479–95. DOI:10.1586/14787210.6.4.479. PMID 18662115.