Молекулярный докинг

Схематическая диаграмма иллюстрирующая докинг малой молекулы лиганд (синяя) с белковым рецептором (красная).

Малая молекула стыкуется с белком.

Молекулярный докинг (или молекулярная стыковка) — это метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой.

Сферы применения

Комплексы таких биологически значимых молекул как белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и липиды играют ключевую роль в передаче химического сигнала. К тому же, относительная ориентация двух взаимодействующих молекул может влиять на тип произведённого сигнала (будет он ингибирующим или каталитическим). Поэтому стыковка важна для предсказания как типа, так и силы производимого сигнала.

Стыковка часто используется для предсказания аффинности и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени. Таким образом стыковка молекул играет важную роль в дизайне лекарственных препаратов.

Подходы к моделированию докинга

Существуют два подхода при моделировании докинга (стыковки). Один подход использует технику соответствия, которая описывает белок и лиганд как дополнительные поверхности^[1][2]. Второй подход моделирует фактический процесс стыковки, в котором вычисляются попарные энергии взаимодействия^[3]. У обоих подходов есть существенные преимущества, а также некоторые ограничения.

Взаимозависимость формы

Геометрическое соответствие (методы взаимозависимости формы) описывается для белка и лиганда как ряд особенностей, которые позволяют их стыковать^[4]. Эти особенности могут включать как саму молекулярную поверхность, так и описание дополнительных особенностей поверхности. В этом случае молекулярная поверхность рецептора описывается с точки зрения ее доступности площади поверхности для растворителя, а молекулярная поверхность лиганда описывается с точки зрения ее соответствия описанию поверхности рецептора. Взаимозависимость между двумя поверхностями составляет описание соответствия формы, которое может помочь обнаружению дополнительной позы стыковки цели и молекул лиганда. В другом подходе нужно описать гидрофобные особенности белка, используя повороты в атомах главной цепи. Еще один подход должен использовать дескрипторную технику формы Фурье^[5][6][7].

Симуляция

В этом подходе белок и лиганд отделены некоторым физическим расстоянием, и лиганд находит свое положение в активный сайт белка после определенного числа «шагов». Шаги включают преобразования твердого тела, такие как перемещение и вращение, а также внутренние изменения структуры лиганда включая угловые вращения. Каждый из этих шагов в пространстве изменяет полную энергичную оценку системы, и следовательно она вычисляется после каждого движения. Очевидное преимущество этого метода состоит в том, что это позволяет исследовать гибкость лиганда во время моделирования, тогда как методы взаимозависимости формы должны использовать некоторые другие методы, чтобы узнавать о гибкости лиганда. Другое преимущество состоит в том, что процесс физически ближе к тому, что происходит в действительности, когда белок и лиганд приближаются к друг другу после молекулярного распознавания. Неудобство этой техники — то, что она занимает время, чтобы оценить оптимальную позу закрепления, так как необходимо исследовать довольно большой энергетический пейзаж.

Программы для молекулярной стыковки

Существует много программ для теоретической стыковки белков. Большая часть работает по следующему принципу: один белок фиксируется в пространстве, а второй поворачивается вокруг него разнообразными способами. При этом, для каждой конфигурации поворотов производятся оценочные расчеты по оценочной функции. Оценочная функция основана на поверхностной комплементарности, электростатических взаимодействиях, Ван-дер-Ваальсовском отталкивании и так далее. Проблема при этом поиске в том, что вычисления по всему конфигурационному пространству требуют много времени на вычисления, редко приводя к единственному решению.^[8]

Знания о предсказанной ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений.

1. AutoDock (http://autodock.scripps.edu)
2. FlexX (http://www.biosolveit.de/FlexX/)
3. Dock (http://dock.compbio.ucsf.edu)
4. Surflex (http://www.biopharmics.com, www.tripos.com)
5. Fred (http://www.eyesopen.com/products/applications/fred.html)
6. Gold (http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/)
7. PLANTS (http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php)
8. 3DPL (http://www.chemnavigator.com/cnc/products/3dpl.asp)
9. Lead Finder (http://www.moltech.ru)
10. Molegro Virtual Docker (http://www.molegro.com)
11. ICM Pro (http://www.molsoft.com/icm_pro.html)
12. Q-Pharm (http://www.q-pharm.com)
13. Ligand fit, Libdock and CDocker (http://accelrys.com/services/training/life-science/StructureBasedDesignDescription.html)
14. DockSearch (http://www.ibmc.msk.ru)
15. eHiTS (http://www.simbiosys.ca/ehits/index.html)
16. Glide (http://www.schrodinger.com/ProductDescription.php?mID=6&sID=6&cID=0)
17. DockingShop (http://vis.lbl.gov/~scrivelli/Public/silvia_page/DockingShop.html)
18. HADDOCK (http://www.nmr.chem.uu.nl/haddock/)

См. также

• Супрамолекулярная химия
• Виртуальный скрининг
• Фолдинг белка

Примечания

1. ↑ Meng EC, Shoichet BK, Kuntz ID (2004). «Automated docking with grid-based energy evaluation». Journal of Computational Chemistry 13 (4): 505–524. DOI:10.1002/jcc.540130412.
2. ↑ Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ (1998). «Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function». Journal of Computational Chemistry 19 (14): 1639–1662. DOI:10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B.
3. ↑ Feig M, Onufriev A, Lee MS, Im W, Case DA, Brooks CL (2004). «Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures». Journal of Computational Chemistry 25 (2): 265–84. DOI:10.1002/jcc.10378. PMID 14648625.
4. ↑ Shoichet BK, Kuntz ID, Bodian DL (2004). «Molecular docking using shape descriptors». Journal of Computational Chemistry 13 (3): 380–397. DOI:10.1002/jcc.540130311.
5. ↑ Cai W, Shao X, Maigret B (January 2002). «Protein-ligand recognition using spherical harmonic molecular surfaces: towards a fast and efficient filter for large virtual throughput screening». J. Mol. Graph. Model. 20 (4): 313–28. DOI:10.1016/S1093-3263(01)00134-6. PMID 11858640.
6. ↑ Morris RJ, Najmanovich RJ, Kahraman A, Thornton JM (May 2005). «Real spherical harmonic expansion coefficients as 3D shape descriptors for protein binding pocket and ligand comparisons». Bioinformatics 21 (10): 2347–55. DOI:10.1093/bioinformatics/bti337. PMID 15728116.
7. ↑ Kahraman A, Morris RJ, Laskowski RA, Thornton JM (April 2007). «Shape variation in protein binding pockets and their ligands». J. Mol. Biol. 368 (1): 283–301. DOI:10.1016/j.jmb.2007.01.086. PMID 17337005.
8. ↑ Cyril Dominguez, Rolf Boelens, and Alexandre M. J. J. Bonvin (2003). «HADDOCK: A Protein-Protein Docking Approach Based on Biochemical or Biophysical Information». J. AM. CHEM. SOC. 125: 1731-1737.