Антиагреганты

(греч. anti- против + лат. aggregans, aggregantis присоединяющий)

лекарственные средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов. В связи с отсутствием препаратов, избирательно блокирующих агрегацию тромбоцитов, в качестве А. в медицинской практике используют лекарственные средства, у которых антиагрегационный эффект является сопутствующим. К их числу относятся ненаркотический анальгетик кислота ацетилсалициловая (см. Аналгезирующие средства), противоподагрический препарат антуран (см. Противоподагрические средства), некоторые сосудорасширяющие и спазмолитические средства (например, дипиридамол, пентоксифиллин, ксантинола никотинат). а также кровезаменитель реополиглюкин.

Механизмы действия А. могут быть обусловлены способностью препаратов нарушать метаболизм арахидоновой кислоты, повышать внутриклеточный уровень циклического АМФ (цАМФ), изменять состояние цитоплазматической мембраны тромбоцитов и др.

Кислота ацетилсалициловая необратимо ингибирует простагландин-Н-синтетазу (циклооксигеназу) путем ацетилирования активных центров данного фермента. В результате этого блокируется образование из арахидоновой кислоты простагландина Н₂ и тромбоксана А₂, которые являются эндогенными индукторами агрегации тромбоцитов. Угнетение агрегации тромбоцитов развивается через 1—3 ч после приема этого препарата внутрь и продолжается в течение нескольких дней. Последнее связано с тем, что восстановление циклооксигеназной активности после необратимого ингибирования данного фермента кислотой ацетилсалициловой возможно только за счет образования нового фермента, а тромбоциты не обладают способностью синтезировать белки, и в т.ч. ферменты, т.к. являются безъядерными клетками. Т.о., после однократного приема кислоты ацетилсалициловой длительность ее антиагрегационного эффекта соответствует средней продолжительности жизни тромбоцита (8—11 дней). В связи с этим в качестве А. кислоту ацетилсалициловую назначают по 0,05—0,1 г 1 раз в день либо по 1—1,5 г 2—3 раза в неделю; применение в более высоких дозах или с большей частотой нецелесообразно, т.к. при этом кислота ацетилсалициловая длительно ингибирует циклооксигеназу в сосудистой стенке и тем самым нарушает образование из арахидоновой кислоты простациклина, являющегося эндогенным антагонистом тромбоксана А₂ по влиянию на агрегацию тромбоцитов и тонус сосудов. Восстановление циклооксигеназной активности сосудистой стенки у человека после однократного приема кислоты ацетилсалициловой в дозе 0,5 г происходит в течение 6 ч за счет образования циклооксигеназы в эндотелии и клетках интимы сосудов. Агрегационная способность крови после отмены кислоты ацетилсалициловой восстанавливается медленно (в течение нескольких дней) и происходит за счет смены популяции тромбоцитов с блокированной циклооксигеназой на новообразованные тромбоциты с ненарушенной циклооксигеназной активностью.

По механизму действия на агрегацию тромбоцитов антуран несколько отличается от кислоты ацетилсалициловой. Способностью обратимо блокировать циклооксигеназу обладают образующиеся в организме сульфидные метаболиты антурана. Однако это является, по-видимому, не основной причиной его антиагрегационного эффекта, т.к. при однократном приеме антуран обратимо, а при длительном применении необратимо угнетает агрегацию тромбоцитов. Последнее обусловлено тем, что при длительном использовании антуран вызывает необратимые изменения цитоплазматической мембраны тромбоцитов. В результате адгезия тромбоцитов к эндотелию сосудов ослабляется, нарушаются процессы выделения из этих клеток ряда веществ (АДФ, серотонина, тромбоксана), индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Антиагрегационный эффект антурана развивается постепенно и достигает максимума через несколько месяцев его постоянного применения. При отмене препарата после его длительного (в течение 3 мес.) приема угнетение агрегации тромбоцитов сохраняется 1—2 нед. В качестве А. антуран назначают в суточной дозе 0,6—0,8 г (обычно в 2—4 приема).

Дипиридамол (синоним: курантил, персантин), ксантинола никотинат (синоним: компламин, ксавин, теоникол) и пентоксифиллин (синоним трентал) угнетают агрегацию тромбоцитов путем повышения содержания в них цАМФ, т.к. эти препараты тормозят активность цАМФ-фосфодиэстеразы — фермента, метаболизирующего цАМФ. В качестве А. дипиридамол назначают внутрь (за 1 ч до еды) обычно по 0,1 г 4 раза в день; пентоксифиллин — в начале лечения по 0,2—0,4 г 3 раза в день, затем в поддерживающей дозе (по 0,1 г 3 раза в день). При необходимости достижения быстрого антиагрегационного эффекта дипиридамол вводят внутривенно по 0,01—0,02 г. Иногда прибегают к капельному внутривенному введению 0,1 г пентоксифиллина в 250—500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида (со скоростью 30—60 капель в 1 мин). Пентоксифиллин можно также применять внутриартериально в дозах 0,1—0,3 г (со скоростью 0,01 г в 1 мин). Ксантинола никотинат в экстренных случаях вводят внутривенно по 0,3—0,6 г в сутки. Для поддерживающей терапии его назначают внутрь, реже внутримышечно. В отличие от ингибиторов циклооксигеназы указанные А., повышающие содержание цАМФ, не только не угнетают, но даже несколько стимулируют антиагрегационную активность сосудистой стенки. Однако их эффект в отношении агрегации тромбоцитов не стабилен, в связи с чем А. данной группы применяют обычно в комбинации с кислотой ацетилсалициловой.

Выраженными антиагрегационными свойствами обладает простациклин. Он повышает уровень цАМФ в тромбоцитах за счет активации аденилатциклазы, стимулирующей образование цАМФ. Однако действие простациклина очень непродолжительно (несколько минут), в связи с чем он не получил широкого практического применения. Ведутся поиски новых активных А. среди аналогов простациклина, отличающихся от него большей продолжительностью действия.

Иногда для достижения быстрого антиагрегационного эффекта используют кровезаменитель реополиглюкин, являющийся препаратом низкомолекулярного декстрана. Механизм его действия мало изучен и, по-видимому, во многом обусловлен гемодилюцией.

Показаниями к применению А. являются предтромботические состояния, тромбозы, нарушения микроциркуляции разной локализации. В частности, А. показаны при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, диабетической ангиопатии, атеросклеротической ретинопатии, тромбоэмболии легочных артерий и артерий конечностей, тромбофлебитах, для профилактики послеоперационных тромбозов Кроме того, А. используют при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, причем снижение агрегационной способности тромбоцитов в общем кровотоке при этом синдроме не является противопоказанием к назначению препаратов данной группы. При угрозе кровотечений А. противопоказаны.

Действие А. могут усиливать многие препараты, угнетающие функции тромбоцитов, например индометацин, бутадион, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, фенигидин и др.), ангиопротекторы (пармидин, этамзилат) и др. Это необходимо учитывать при комбинированном применении А. и таких препаратов.

Библиогр.: Лакин К.М. и др. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, Фарм. и токсикол., № 3, с. 113, 1983, библиогр., Лакин К.М. и др. Механизм действия различных ингибиторов агрегации тромбоцитов, Вести. АМН СССР, № 11, с. 54, 1984, библиогр.