История противосудорожных средств

Антиконвульсанты (от лат. convulsio — судорога) — лекарственные средства противосудорожного действия, применяемые для лечения эпилепсии, купирования мышечных судорог. Они часто обладают также нормотимическими и седативными свойствами. В данной статье описана история синтеза и применения антиконвульсантов по их прямому назначению, то есть для лечения эпилепсии и судорог.

2-ая пол. XIX века. Бромиды

Бромид натрия

Фармакологическое лечение эпилепсии началось в XIX веке и до сих пор является основным. Официально оно началось 11 мая 1857, когда 1-ый баронет сэр Ч. Лококк в публикации в журнале «The Lancet» описал применение бромида калия для лечения так называемой «истерической эпилепсии» у 15 женщин^[1]. Тут стоит, во-первых, заметить, что до эпохи Ж. М. Шарко больные истерией традиционно помещались в отделение эпилептическое^[2]. Видимо, сыграло роль то, что бромид калия имеет и седативное и противосудорожное действие. То есть, фактически, будучи эффективным при 2 заболеваниях, его стали применять при эпилепсии. Во-вторых, в то время водные растворы NaBr и KBr называли общим словом «бром»^[3]. Этим объясняется то, что в дальнейшем медики экспериментировали с обеими этими солями.

В 1868 сэр Т. С. Клоустон представил отчёт о дозозависимой токсичности препарата.

Позже начали создавать различные микстуры на основе бромидов. Так, В. Пуле проводил эксперименты, смешивая их с калабарскими бобами, сернокислым эзерином, пикротоксином, белладонной, сернокислым атропином и с наперстянкой^[4]. Пауль Флексиг смешивал бромиды с опием.

В. М. Бехтерев

Выдающийся русский медик, В. М. Бехтерев для устранения сердечно-сосудистых расстройств при судорогах создал микстуру^[5], позже названную в его честь. В ней он использовал гликозид Adonis vernalis^[6] и кодеин. В. Бехтерев писал:

«За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении»^[7].

И. П. Павлов

В течение долгого времени механизм действия препаратов брома оставался неизвестным, считалось, что бромиды уменьшают возбудимость, действуя аналогично снотворным. Лишь в 1910 один из учеников И. П. Павлова П. М. Никифоровский экспериментально показал, что бромиды усиливают процессы торможения в ЦНС. Ценность бромидов в своё время подтверждает выражение академика Ивана Петровича Павлова:

«Человечество должно быть счастливо тем, что располагает таким драгоценным для нервной системы препаратом, как бром».

Тем не менее, в конце XIX века Грегори Холмс писал:

«Если мне необходимо показать студентам пациента, которому совершенно не помогает никакое лечение, то я демонстрирую историю болезни эпилептика…»^[8].

Поэтому очевидным был поиск более эффективных и менее токсичных средств. Сейчас бромиды натрия и калия в терапии внутренних болезней человека практически не употребляют, однако достаточно широко используют в ветеринарии, например, при эпилепсии у собак.

Начало XX века. Барбитураты

А. Хауптманн

50 лет бромид натрия был единственным средством от эпилепсии и лишь в 1912 А. Хауптманн открыл противосудорожное свойство фенобарбитала. Вначале он давал его больным эпилепсией как обычный транквилизатор, однако заметил уменьшение количества приступов у таких пациентов. Проведя тщательное длительное исследование, он увидел существенное улучшение их состояния сравнительно с бромидами. Но, как и предполагал учёный, это средство не излечивало эпилепсию и в эксперименте при его изъятии приступы возвращались.

В 1979 в честь его заслуг основана премия имени Хауптманна по научным исследованиям эпилепсии.

Позже синтезировали другие барбитураты с антиконвульсивным действием — примидон (гексамидин) (его эффективность при эпилепсии продемонстрирована Юлием Богом^[9]) и отечественный препарат бензонал (СССР, 1959).

1930-е годы XX века. Фенитоин

Молекула фенитоина

Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие противосудорожных свойств фенитоина. Синтезированный в 1908, изучен и описан в качестве противоэпилептического средства он был только в 1938 Х. Х. Мэрритом и Т. Дж. Путнамом^[10]. Открытие фенитоина имело 2 принципиальных значения. Во-первых, оно показало, что седативное и снотворное действие не является необходимым признаком для проявления противоэпилептических свойств. Во-вторых, в отличие от бромидов и фенобарбитала, оно было первым целенаправленным, а не случайным открытием путем исследования производных фенобарбитала без седативного эффекта, но подавляющего электрошоковые судороги у лабораторных животных.

1940-е годы XX века. Производные оксазолидиндиона

Молекула триметадиона

Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства, явились производные оксазолидиндиона. Препарат триметадион, описанный в 1944, а в практику введённый в 1946, оказался эффективным для лечения абсансов, до этих пор не поддававшихся лечению другими препаратами^[11].

1950-е годы XX века. Производные сукцинимида. Фенацемид. Ацетазоламид

Молекула этосуксимида

В 1950-е для лечения «petit mal» были предложены производные сукцинимида (фенсукцинимид, метсукцинимид, этосуксимид). В это же время в клиническую практику были внедрены производный мочевины фенацемид и диуретик, применяющийся при эпилепсии, ацетазоламид.

1960-1970-е годы XX века

В 1960-1970 гг. синтез новых антиконвульсантов интенсифицировался. Если те же бромиды использовались без альтернативы 55 лет (1857-1912), то за эти годы появилось сразу несколько классов противосудорожных препаратов.

Бензодиазепины

Л. Г. Стернбах

Хлордиазепоксид был синтезирован в 1955 Л. Г. Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем, после испытания на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 под торговой маркой «Либриум»^[12][13]. В 1959 был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963. В 1960-1970-е для лечения эпилепсии были предложены новые препараты бензодиазепинового ряда (например, клоназепам). Все они начали вытеснять активно использовавшиеся барбитураты через меньшую токсичность и гораздо меньший седативный эффект.

Производные иминостильбена

Молекула карбамазепина

Затем в клиническую практику вошли производные иминостильбена. В 1953 в Базеле Вальтер Шиндлер открыл карбамазепин^[14]. В 1960 он был синтезирован в виде препарата. В 1965 его впервые применили в Великобритании как противоэпилептическое средство. В Японии доктора-эпилептологи Такезаки и Ханаока, а позже отдельно от них доктор Окума, проводя эксперименты с ним, как нормотимиком, впервые применили его при дисфории.

Вальпроаты

Молекула вальпроевой кислоты

В это же время в антиконвульсанты включили препараты вальпроевой кислоты (депакин и конвулекс)^[15]. Известная с 1882, вальпроевая кислота впервые была применена французским учёным Пьером Эумардом при эпилепсии у экспериментальных крыс в 1962^[16], а у людей — во Франции в 1967. Вальпроаты сейчас широко представлены как оригинальными препаратами обычного и пролонгированного действия, так и дженериками.

1980-1990-е годы XX века

В 1980-1990 были изобретены новейшие антиконвульсанты — топирамат (1980 — синтезирована молекула топирамата, 1985 — испытан на добровольцах, 1986 — назначен первому пациенту), окскарбазепин (синтезирован в 1966, но применён против эпилепсии впервые в 1990 в Дании), габапентин (применение с 1994), ламотриджин (в декабре 1994 — применение при парциальных приступах, в авусте 1998 — при синдроме Леннокса-Гасто, в январе 2003 — у детей до 2 лет), тиагабин, леветирацетам (разрешен к использованию в США 30 ноября 1999^[17]), вигабатрин и зонисамид. Последние два препарата практически еще малодоступны. Вигабатрин хотя и зарегистрирован Фармакологическим комитетом РФ, но отсутствует в широкой продаже. Кроме того, на разных стадиях исследований, в том числе и в России, находятся другие новейшие антиконвульсанты.

Примечания

1. ↑ Sue Young Charles Locock 1st Baronet 1799 – 1875  (англ.). Sue Young Histories. Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.
2. ↑ Каннабих Ю. В. Начало учения о психогении. Гипноз и внушение. Шарко. Льебо. Мебиус. Пьер Жане. Кох и пограничные состояния  (рус.). ИСТОРИЯ ПСИХИАТРИИ (1928). Проверено 27 апреля 2011.
3. ↑ БРОМ  (рус.). Онлайн Энциклопедия Кругосвет. Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.
4. ↑ Poulet V. Bull. gen. de. therap (фр.) // Новости терапии : журнал. — 1891. — № 10. — С. 249.
5. ↑ Бехтерев В. М. О значении совместного употребления бромидов и Adonis vernalis при падучей // Избранные произведения (статьи и доклады) / Мясищев В. Н.. — Москва: Медгиз, 1954. — С. 222-226. — 526 с. — 9000 экз.
6. ↑ Незнанов Н. Г., Акименко М. А., Михайлов В. А. В.М. Бехтерев — основоположник системного подхода в изучении эпилепсии  (рус.). Эпилепсия и пароксизмальне состояния (3 марта 2010). Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.
7. ↑ Фармакотерапия эпилепсии у детей и подростков  (рус.). Сайт Российской противоэпилептической Лиги. Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.
8. ↑ Литовченко Т. А. Проблемы лечения фармакорезистентной эпилепсии  (укр.). Здоров’я України. Здоров’я України (июль 2008). Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.
9. ↑ Williams, Denis (1 August 1956). «Treatment of Epilepsy with Mysoline». Proceedings of the Royal Society of Medicine 49 (8): 589–91. PMID 13359420. Проверено 2007-10-12.
10. ↑ Бадалян О. Л., Бурд С. Г., Савенков А. А., Тертышник О. Ю., Юцкова Е. В. Оптимизация фармакотерапии эпилепсии. Возможности применения габапентина  (рус.). Независимое издание для практикующих врачей. Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 25 апреля 2011.
11. ↑ William O. Foye, Thomas L. Lemke, David A. Williams [[1] Руководство Фойе по медицинской химии] = Foye's principles of medicinal chemistry / Thomas L. Lemke. — 6-е. — Балтимор: the Point, 2008. — С. 542. — 1348 с. — ISBN 978-0-7817-6879-5
12. ↑ Sternbach L. H. (1979). «The benzodiazepine story». J. Med. Chem. 22 (1): 1–7. DOI:10.1021/jm00187a001. PMID 34039.
13. ↑ Miller N. S., Gold M. S. (1990). «Benzodiazepines: reconsidered». Adv. Alcohol Subst. Abuse 8 (3–4): 67–84. PMID 1971487.
14. ↑ Кремец К. Карбамазепин в лечении состояний, отличных от эпилепсии (укр.) // Здоров’я України : журнал. — 2011. — № 1 (16). — С. 59.
15. ↑ Власов П.Н. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВЫХ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ У ВЗРОСЛЫХ  (рус.). Электронная библиотека ДВГМУ (2002). Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.
16. ↑ Meunier H., Carraz G., Meunier Y., Eymard P., Aimard M. (1963). «Propriétés pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacetique». Therapie 18: 435–438. PMID 13935231.
17. ↑ Levetiracetam  (англ.). Citizendium (1999). Архивировано из первоисточника 29 июля 2012. Проверено 27 апреля 2011.