Глюкагонома

Глюкагонома
Гистологическая картина панкреатического островка.
МКБ-10	C25.425.4, E16.316.3
МКБ-9	157.4157.4, 211.7211.7
МКБ-О	M8152/1
DiseasesDB	5257	5257
eMedicine	med/896	med/896
MeSH	D005935	D005935

Глюкагоно́ма — опухоль (обычно злокачественная) из альфа-клеток островков Лангерганса, секретирующая глюкагон. Развивается сложный симптомокомплекс, наиболее часто включающий в себя дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечается диарея, поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии^[1].

Первичная опухоль, как правило, крупная, со́лидная, одиночная, растёт медленно, однако на момент выявления у 60…85% больных уже имеются метастазы^[2].

История

Клиническое описание глюкагонпродуцирующей опухоли было дано случайно дерматологами ещё в 1942 году^[3]. Однако только в 1966 году опубликован первый доказанный случай глюкагономы.^[4] Окончательное представление об этой патологии было сформулировано к 1974 году — появился термин «глюкагонома-синдром».^[5] На сегодняшний день в литературе описано более 150-ти подобных наблюдений. Заболевание редко поражает лиц до 30 лет, возраст 85% пациентов на момент установления диагноза составил 50 лет и более.^[1]

Этиология и патогенез

Симптомы обусловлены нерегулируемой избыточной секрецией глюкагона. Поражения кожи (некролитическая миграционная эритема), сахарный диабет с лёгким течением (естественный антагонист инсулина), анемия и потеря веса,^[2] обусловленные выраженным катаболическим процессом в условиях опухолевой гиперглюкагонемии, которая ведёт к нарушению белкового и аминокислотного обмена в о́рганах и тканях организма.^[1]

Клиническая картина

В клинической картине глюкагономы доминируют кожные проявления — подавляющее большинство пациентов выявляется дерматологами. Дерматит, сопровождающий данное новообразование, получил название некролитическая миграционная эритема.^[6] Процесс циклический, длящийся от 7 до 14 дней. Начинается с пятна или группы пятен, которые превращаются в папулы с запавшим центром и чётко ограниченным краем. Стадии процесса: Пятно → Папула → Везикула → Эрозия → корка или чешуйки, после чего остаётся участок гиперпигментации.

• Особенностью данного дерматита является полиморфизм — наличие очагов поражения, находящихся на разных стадиях развития, что придаёт коже пёстрый вид. Нередко к основному процессу присоединяется вторичная инфекция. Наиболее частые локализации дерматита при глюкагономе: ноги (нижние конечности), паховая область, промежность, перианальная область, нижняя часть живота. На лице процесс проявляется в виде ангулярного хейлита.
• Вторая особенность — дерматит, сопровождающий глюкагоному, у большинства пациентов резистентен к проводимой терапии (как местной, так и системной), включая кортикостероиды.

Поражение слизистых оболочек при глюкагономе характеризуется наличием стоматита, гингивита, глоссита — причина изменений на слизистых оболочках аналогична процессу на коже. Язык: большой, мясистый, красный, со сглаженными сосочками (характерный для глюкагономы вид). Реже встречаются баланиты и вагиниты.^[1]

Среди факторов, влияющих на нарушение углеводного обмена, роль глюкагона (признанного гипергликемизирующего пептида) вызывает наибольшие разногласия.^[7] В большинстве наблюдений трудно доказать прямую зависимость между концентрацией глюкагона и величиной гликемии. Нарушение углеводного обмена сохраняется продолжительное время, несмотря на нормализацию уровня глюкагона в первые часы, после радикальной операции по поводу глюкагономы. В литературе имеются сообщения о сохранении симптомов сахарного диабета после оперативного вмешательства, на фоне полной ремиссии других проявлений синдрома.^[8]&^[9]

Сахарный диабет при синдроме глюкагономы имеет две характерные особенности:

• у 75% пациентов протекает легко, для компенсации углеводного обмена достаточно соблюдения диеты. 25% пациентов нуждается в инсулинотерапии^[2], суточная доза которой в 50% случаев не превышает 40 ЕД.
• вторая особенность диабета при глюкагономе — редкость развития кетоацидоза и отсутствие традиционных осложнений в виде нефро-, ангио- и нейропатии.^[1]

Выраженные катаболические изменения при глюкагономе, независимо от характера новообразования (злокачественное или доброкачественное), ведут к похуданию, отличительной особенностью которого является потеря массы тела при отсутствии анорексии. Анемия при синдроме глюкагономы — нормохромная и нормоцитарная — имеет свои особенности:

• низкий гемоглобин и гематокрит;
• иногда наблюдается снижение уровня сывороточного железа;
• уровни фолиевой кислоты и витамина B₁₂ остаются в пределах нормальных величин;
• резистентна к витаминотерапии и препаратам железа.

Тромбозы и эмболии при глюкагономе встечаются у 10% пациентов, но до сих пор не ясно, свойственны ли они синдрому глюкагономы или являются результатом опухолевого процесса как такового (нередко наблюдаются в онкологической практике в целом). Более, чем в 20% случаев глюкагономы у пациентов отмечается диарея — чаще возникает периодически, по тяжести варьирует от незначительной до изнуряющей. В редких случаях отмечается стеаторея.^[1]

Глюкагономы обычно больших размеров. Только у 14% не превышают 3 см в диаметре, в то же время, более, чем у 30% больных размер первичного очага достигает 10 см и более. В подавляющем большинстве случаев (86%) альфа-клеточные новообразования злокачественные, 2/3 из которых на момент обнаружения уже имеют метастазы. Чаще (43%) опухоль локализуется в хвосте поджелудочной железы, реже (18%) — в её головке.^[1] Глюкагонсекретирующая опухоль может быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа.^[10] Отдельные признаки синдрома глюкагономы, например сахарный диабет или дерматит, наблюдаются при энтероглюкагонсекретирующих новообразованиях других органов.^[11]

Диагностика

Лабораторная

Среди лабораторных показателей ведущим является определение иммунореактивного глюкагона. При глюкагономе уровень глюкагона в плазме крови повышен, превышая в десятки и сотни раз его нормальные значения.^[12] Другими характерными для синдрома глюкагономы лабораторными показателями являются гипохолестеринемия, гипоальбуминемия, гипоаминоацидемия. Последняя имеет особое диагностическое значение — обнаруживается практически у всех больных.^[1] В некоторых случаях может быть повышен уровень инсулина (компенсаторная реакция на избыток глюкагона).^[2]

Топическая

Топическая диагностика глюкагономы и её метастазов особых затруднений не вызывает. Наиболее эффективны — висцеральная артериография и компьютерная томография.^[1]

Дифференциальная диагностика

Проводится с сахарным диабетом 2 типа лёгкого течения, сопровождающимся дерматитом и опухолью поджелудочной железы или метастазами неизвестной опухоли.^[13]

Повышенный уровень иммунореактивного глюкагона может определяться при сахарном диабете, феохромоцитоме, циррозе печени, глюкокортикоидном гиперкортицизме, почечной недостаточности… Однако уровни глюкагона, превышающие в десятки и сотни раз его нормальные значения, известны в настоящее время только при глюкагонсекретирующих новообразованиях поджелудочной железы.^[14]

Лечение

Лечение больных с глюкагономой — хирургическое и химиотерапевтическое.

Радикальное лечение — удаление опухоли. Таким способом удаётся излечить треть больных.^[2]

Для медикаментозного лечения глюкагономы применяют внутриартериальное введение стрептозоцина (стрептозотоцин) или полихимиотерапию (различные сочетания стрептозоцина, фторурацила, доксорубицина и декарбазина). Химиотерапия позволяет облегчить симптомы, обусловленные метастазами в печени.^[2]

Если радикальное оперативное лечение невозможно, назначают антипролиферативное и симптоматическое лечение октреотидом.^[13]

Прогноз

Прогноз серьёзен, так как подавляющее большинство глюкагоно́м — злокачественные и в некоторых случаях на момент выявления обнаруживается метастазирование. Четвёртая часть всех оперативных вмешательств заканчивается пробной лапаротомией в виду метастатического процесса. Однако попытка удаления первичного очага должна быть предпринята при любых обстоятельствах — уменьшение опухолевой массы делает проведение химиотерапии более успешным.^[1]

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10} Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.)/Под. ред. Н.Т. Старковой.— СПб: Питер, 2002.— 576 с.— (Серия «Спутник врача»). ISBN 5-272-00314-4
2. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ.— М., Практика, 1999. — 1128 с. ISBN 5-89816-018-3
3. ↑ Becker W.S., Kahn D., Rothman S. Cutaneous manifestations of internal malignant tumors // Arch. Derm. Syph.— 1942.— Vol. 45, № 6.— P. 1069—1080.
4. ↑ McGavran M.H., Unger R.H., Recant L. et al. A glucagon-secreting alpha-cell carcinoma of the pancreas // New Engl. J. Med.— 1966.— Vol. 274, № 25.— P. 1408—1413.
5. ↑ Mallinson C.N., Adrian T. E., Handley J. Metabolic and clinical responses in patients with pancreatic glucagonomas // Israel. J. Med. Sci.— 1977.— Vol. 166, № 1.— P. 37—42.
6. ↑ Wilkinson D. Necrolytic migratory erythema with pancreatic carcinoma // Proc. roy. Soc. Med.— 1971.— Vol. 64, № 12.— P. 1197—1198.
7. ↑ Nankervis A., Proietto J., Ng K.W. et al. The metabolic effects of chronic hyperglucagonemia // Clin. Endocr.— 1981.— Vol.— 15, № 4.— P. 325—333.
8. ↑ Berger M., Teuscher A., Halban P. et al. In vivo and in vitro studies on glucagonoma tissue // Horm. Metod. Res.— 1980.— Vol.— 12, № 4.— P. 144—150.
9. ↑ Soler N.G., Oates G.D., Malins J.M Glucagonoma syndrome in a young man // Proc. Roy. Soc. Med.— 1976.— Vol.— 69, № 6.— P. 429—431.
10. ↑ Croughs R.J.M., Hulsmans H.A.M., Israel D.E. et al. Glucagonoma as part of the polyglandular adenoma syndrome // Amer. J. Med.— 1972.— Vol.— 52, № 5.— P. 690—698.
11. ↑ Bloom S.R. An enteroglucagon tumor // Gut.— 1972.— Vol.— 13.— P. 520—523.
12. ↑ Higgins G.A., Recant L., Fischman A.B. The Glucagonoma syndrome: surgically curable diabetes // Amer. J. Surg.— 1979.— Vol.— 137, № 1.— P. 142—148.
13. ↑ ^{1 2} Эндокринология (краткий справочник)./Под ред. И.И. Дедова.— М., Рус. врач, 1998.— 95 с. ISBN 5-7724-0014-2
14. ↑ Bordi C., Rovazzola M., Beatens D. et al. A studi of glucagonomas by light and electron microscopy and immunfluorescence // Diabetes.— 1979.— Vol.— 28, № 10.— P. 925—936.

См. также

• Глюкагон
• Инсулин
• Соматостатин
• Инсулома
• Множественная эндокринная неоплазия

Ссылки