AMPA-рецептор

Рисунок 1. Молекулярная структура АМРА-рецептора, встроенного в клеточную мембрану, и связывание с ним лиганда

АМРА-рецептор (рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, AMPAR) — ионотропный рецептор глутамата, который передаёт быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы позвоночных. Данные рецепторы также активируются синтетическим аналогом глутамата — аминокислотой АМРА, откуда и получили своё название. АМРА-рецепторы обнаружены практически во всех структурах головного мозга, их считают наиболее распространённым типом рецепторов в нервной системе. Эти рецепторы представляют собой тетрамерные ионные каналы, которые могут состоять из субъединиц четырёх типов^[1]. АМРА-рецепторы имеют отношение к развитию некоторых заболеваний центральной нервной системы человека, таких как синдром Мартина — Белл, поэтому их изучению уделяется большое внимание^[2].

История

Рецептор был открыт группой учёных из фармакологического отделения университета Копенгагена под руководством Таге Хонор^[3]. Гомотетрамерный АМРА-рецептор, состоящий из четырёх GluR2-субъединиц, стал первым из глутаматных рецепторов, который получили в виде кристаллов^[4].

Распространение

АМРА-рецепторы — многочисленный и широко распространённый тип рецепторов в центральной нервной системе. Высокая концентрация субъединиц GluR1, GluR2 и GluR3 обнаружена в гиппокампе, наружных слоях коры переднего мозга, базальных ганглиях, обонятельных долях, миндалевидном теле и других зонах мозга. Субъединица GluR4 во многих участках мозга содержится в низкой концентрации, но в мозжечке, таламусе и спинном мозге её концентрация велика^[5].

Методом иммунопреципитации было установлено, что в пирамидальных клетках гиппокампа экспрессируются АМРА-рецепторы, которые состоят из субъединицы GluR2 в сочетании с GluR1 или GluR3. В некоторых небольших популяциях нейронов встречаются гомомерные (то есть состоящие только из одного типа субъединиц) рецепторы GluR1. Такие рецепторы значительно отличаются по ионной проницаемости от других АМРА-рецепторов^[6].

Экспрессия генов АМРА-рецепторов изменяется в онтогенезе. Субъединица GluR2 появляется начиная с 16-х суток эмбрионального развития мозга крысы, в то время как другие субъединицы появляются значительно позже^[5]. Также относительное количество субъединиц GluR2 может изменяться вследствие синаптической пластичности, механических повреждений нервной ткани и других факторов.

АМРА-рецепторы были обнаружены и на постсинаптической, и на пресинаптической мембране химического синапса, и в меньшем количестве на внесинаптических участках плазматической мембраны нейронов. Около 60-70 % общего количества АМРА-рецепторов в клетке постоянно находятся внутри эндоплазматического ретикулума^[7]. АМРА-рецепторы также присутствуют в клетках нейроглии, они участвуют в процессе апоптоза, вызванного глутаматной токсичностью^[8]. Активация АМРА-рецепторов в клетках глии может приводить к Ca²⁺-зависимой активации NO-синтазы и последующему синтезу циклического ГМФ^[9].

Гены, кодирующие субъединицы АМРА-рецептора^[10]

Варианты названия субъединицы	Локализация гена в хромосомах человека	Количество аминокислот в длинном сплайс-варианте
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1	5 q31.1	906
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2	4 q32-q33	901
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3	X q25-q26	894
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4	11 q22	902

Структура и функции субъединиц

Как было отмечено выше, структурно AMPA-рецепторы — тетрамеры, в которые могут входить субъединицы четырёх типов (GluR1—GluR4) в разных сочетаниях. Большинство АМРА-рецепторов является гетеротетрамерами, составленными «димером димеров»: одна субъединица в каждом из двух димеров обычно GluR2, а другая — GluR1, GluR3 или GluR4^{[11][12][13][14]}. AMPA-рецепторы, в состав которых входят GluR2-субъединицы, содержащие аргинин в Q/R-сайте (см. ниже), являются непроницаемыми для ионов кальция, остальные же проницаемы для этих ионов^[15].

Субъединицы АМРА-рецепторов состоят из четырёх доменов (структурно-функциональных участков): внеклеточного N-концевого домена (англ. amino-terminal domain, ATD); внеклеточного домена, связывающего лиганды (англ. ligand-binding domain, LBD); трансмембранного домена (англ. transmembrane domain, TMD) и внутриклеточного С-концевого домена (англ. carboxyl-terminal domain, CTD) (см. Рисунок 1). Тетрамеризация субъединиц происходит благодаря взаимодействию между лиганд-связывающими, трансмембранными и N-концевыми доменами соответствующих субъединиц^[16][17]. Сборка рецепторов происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме^[18], где особые механизмы обеспечивают правильное сворачивание субъединиц и их взаимное расположение. Показано, что внутри эндоплазматического ретикулума происходят изменения конформации рецепторов, связанные с их функциональной активностью: связыванием лиганда (глутамата), активацией, десенситизацией и другие; эти конформационные изменения способны влиять на процесс транспортировки рецепторов на наружную клеточную мембрану^[19][18]. Кроме того, значительную роль в олигомеризации рецепторов и их транспорте играют N-концевые домены их субъединиц^[20][21]. После окончательного формирования АМРА-рецепторы высвобождаются в цитоплазму.

Домен связывания лиганда

Рисунок 2. Схема строения субъединицы АМРА-рецептора. 1-4 — трансмембранные участки. Глут — участок связывания глутамата, А — участок связывания АМРА. Другие объяснения в тексте статьи

Рисунок 3. Молекулярная структура участка связывания глутамата (показан жёлтым цветом) на АМРА-рецепторе (субъединица GluA2). Показаны аминокислотные остатки, участвующие в связывании лиганда

Домен связывания лиганда AMPA-рецептора формируется двумя внеклеточными сегментами, которые в силу исторических причин называются S1 и S2 (см. Рисунок 2)^[22]. Эти два сегмента формируют структуру, напоминающую клешню, при этом сегмент S1, расположенный на N-конце мембранного сегмента М1 (см. ниже), формирует одну её половину, а сегмент S2, расположенный между сегментами М3 и М4, формирует другую (см. Рисунок 2). Участок связывания агониста помещается внутри «клешни» между двумя сегментами. Контакты между поверхностями сегментов S1, принадлежащих к разным субъединицам димера, создают несколько дополнительных мест связывания молекул аллостерических модуляторов^[4].

Активация рецептора начинается со связывания агониста с доменом связывания лиганда. Глутамат, АМРА и их аналоги содержат структуры, соответствующие α-амино- и α-карбоксильным группам; эти группы связывают с определённые аминокислотные остатки в составе рецептора (см. Риcунок 1). Далее в процессе активации АМРА-рецептора благодаря связыванию молекулы лиганда происходит изменение конформации лиганд-связывающего домена. После связывания с агонистом сегменты S1 и S2 смыкаются гораздо теснее, чем когда рецептор находится в свободном состоянии. Сегмент S2 сдвигается и вызывает конформационную перестройку коротких цепочек аминокислотных остатков, которые объединяют домен связывания лиганда и трансмембранный домен; сегменты М3 в трансмембранных доменах субъединиц, в свою очередь, расходятся, открывая ионный канал в клеточной мембране (см. Рисунок 2)^[23]. Движение сегментов S1 и S2 друг относительно друга приводит к нестабильному состоянию лиганд-связывающего и трансмембранного доменов. Стабильность макромолекулы может быть восстановлена ​​в случае обратного открытия «клешни» в домене связывания лиганда, что происходит при закрытии ионного канала, и приводит к диссоциации комплекса лиганд-рецептор. Другой путь восстановления стабильности в макромолекуле заключается в изменении конформации контактной поверхности между субъединицами, которые формируют димер. В этом случае стабильность макромолекулы восстанавливается, лиганд остаётся связанным с ней, но ионный канал закрывается. Такое состояние рецептора называют «десенситизованным»: находясь в нём, рецептор неактивен (потому что ионный канал закрыт), но не может быть активирован, так как участок связывания агониста уже занят^[24].

Альтернативный сплайсинг пре-мРНК субъединиц может приводить к образованию двух изоформ рецептора, называемых флип- и флоп-формами. Эти формы имеют разную чувствительность к аллостерическим модуляторам, а также у них по-разному происходят конформационные изменения в ходе активации, инактивации и десенситизации рецептора^[25][26].

N-концевой домен

Первые 400—450 N-концевых аминокислотных остатков каждой субъединицы АМРА-рецептора (как и во всех других ионотропных глутаматных рецепторах) формируют N-концевой домен. По аминокислотной последовательности N-концевой домен ионотропных глутаматных рецепторов очень похож на лиганд-связывающий домен метаботропных глутаматных рецепторов и некоторые белки периплазмы бактерий. Было предположено, что N-концевой домен на ранних стадиях эволюции рецепторов был приспособлен для связывания эндогенных лигандов, но впоследствии потерял эту функцию^{[27][28][29][30][31]}. С помощью методов генетической инженерии было создано большое количество мутантных субъединиц АМРА-рецептора, у которых N-концевой домен полностью отсутствует. Такие субъединицы способны формировать полностью функциональные рецепторы, однако, как было выяснено благодаря этим экспериментам, N-концевой домен имеет регуляторную функцию: его отсутствие влияет на вероятность открытия ионного канала рецептора, скорость инактивации, десенситизации и другие параметры.^{[21][32][33][34][20][35][36]}. Кроме того, в N-концевом домене обнаружены центры связывания регуляторных молекул таких, как фенилэтаноламин, ифенпродил, а также пентраксины^[37][38].

Трансмембранный домен

Трансмембранный домен АМРА-рецепторов состоит из четырёх трансмембранных сегментов: М1, М2, М3 и М4. В начале исследований рецептора такая структура трансмембранного домена вызвала некоторое недоумение: если аминокислотная цепь проходит сквозь клеточную мембрану чётное число раз, то её С-конец и N-конец должны быть расположены с одной стороны мембраны; но в то же время молекулярно-биологическими методами было установлено, что С-концевой фрагмент рецепторной субъединицы находится внутри клетки, а N-концевой — снаружи. Противоречие исчезло, когда выяснилось, что сегмент М2 не проходит мембрану насквозь, а изгибается и выходит на внутриклеточной стороне (см. Рисунок 2)^[39].

Способность АМРА-рецепторов, содержащих GluR2-субъединицу, пропускать ионы зависит от посттранскрипционной модификации мРНК этой субъединицы: кодон, соответствующий в мРНК глутамину (Q), расположенному в белке на вершине перегиба сегмента М2 (Q/R-сайт), может быть заменён на кодон аргинина (R)^[40]. Эта модификация существенно влияет на ионный транспорт через канал рецептора: Q-форма АМРА-рецепторов пропускает ионы Са²⁺ и почти нечувствительна к внутриклеточным полиаминным блокаторам ионного канала; в свою очередь, R-форма практически непроницаема для ионов кальция и может быть заблокирована полиаминными блокаторами^[41]. Подавляющее большинство АМРА-рецепторов в нервной системе относится к R-форме.

При формировании рецепторного тетрамера сегменты М2 и М3 формируют собственно ионный канал. Сегмент М2 формирует его часть, выходяшую на внутреннюю сторону клеточной мембраны; сегмент М3 — часть, выходящую на наружную сторону; сегмент М1, находясь кнаружи от ионного канала в плоскости мембраны, формирует внешний периметр трансмембранного домена рецептора; сегмент М4 формирует поверхность, комплиментарную к поверхности сегментов М2 и М3 соседней субъединицы^[4].

С-концевой домен

С-концевой домен АМРА-рецептора является наименее консервативным доменом: его первичная структура отличается у всех подтипов субъединиц. Этот домен содержит участок связывания многих внутриклеточных белков, которые регулируют движение рецепторов в клеточной мембране, их ионопроводность и другие характеристики^[42]. Кроме того, С-концевые домены субъединиц различных типов могут взаимодействовать с различными клеточными сигнальными белками: например, С-концевой домен субъединицы GluR1 взаимодействет с гуанозинмонофосфат-зависимой протеинкиназой^[43], С-концевой домен GluR4 — с протеинкиназой С^[44]. Такое взаимодействие обеспечивает активацию или инактивацию, мембранный транспорт и другие функции рецепторов в ответ на внутриклеточные процессы.

Характеристики одиночного канала АМРА-рецептора

Субъединицы, составляющие рецептор	Вероятность открытия при активации глутаматом	Среднее время пребывания в открытом состоянии (мс)	Электропроводность (pS)
GluR1-flip	0,4-1,0[45][46]	0,2-0,9[45]	8, 15, 23, 31[45][47][48]
GluR2-flipQ	0,61[49]	0,32; 1,47[50]	7, 15, 24, 36[50][51]
GluR3-flip	0,82[52]
GluR4-flip	0,77[46]	0,14; 3,3[53]	9, 20, 31, 45[53][54]

Трансмембранные регуляторные белки

Исследования АМРА-рецепторов, экспрессированных в искусственных гетерогенных системах (ооциты лягушки, не-нейронные клеточные культуры) показали, что их характеристики отличаются от рецепторов, которые изучали в живой нервной ткани. Это несоответствие свидетельствует о существовании модулирующего компонента, присущего именно нервной ткани. Причины большого расхождения в характеристиках стали ясны после изучения трансмембранных белков, регулирующих активность АМРА-рецепторов (англ. transmembrane AMPA receptor regulatory Proteins, TARPs). TARP — это интегральные белки клеточной мембраны с четырьмя трансмембранными доменами, которые селективно взаимодействуют с АМРА-рецепторами, на ранних стадиях синтеза, во время транспортировки, встраивания в мембрану и передачи нервных сигналов^[55][54][56]. С каждым тетрамером рецептора связаны два или четыре регуляторных белка, которые взаимодействуют с различными внутриклеточными белками^[57][58]. Наиболее распространенные типы TARP (γ-2, γ-3, γ-4 и γ-8), взаимодействуют со всеми четырьмя типами субъединиц. TARP γ-2 (старгазин) был впервые обнаружен в мозжечке как белок, необходимый для транспорта АМРА-рецептора из эндоплазматического ретикулума к клеточной мембране^[59]. В дополнение к транспортной функции, трансмембранные регуляторные белки, связываясь с АМРА-рецепторами, увеличивают проводимость ионного канала и вероятность его открытия, замедляют инактивацию и десенситизацию^[60][61][54].

Фармакология

Основным эндогенным лигандом АМРА-рецепторов является глутамат, который связывается с «клешнеподобной» структурой в лиганд-связывающем домене каждой из субъединиц (см. выше), таким образом, рецептор имеет четыре участка связывания глутамата. Открытие ионного канала происходит после связывания агониста с двумя участками, но связывание с большим количеством участков увеличивает проводимость канала и среднее время его пребывания в открытом состоянии. Две карбоксильные и одна аминогруппа глутамата, образуют девять водородных связей с разными остатками аминокислот в лиганд-связывающем домене рецептора (см. Рисунок 3)^[62].

Агонисты

Наряду с глутаматом, АМРА-рецептор может быть активирован другими природными и синтетическими лигандами: иботеновой кислотой, виллардиином, а также их многочисленными производными, а также производными АМРА (см. таблицу). Некоторые из этих агонистов селективны по отношению к субъединицам GluR1/GluR2 и GluR3/GluR4: например, Сl-НІВО (производное иботеновой кислоты) активирует GluR1 и GluR2 в 275 и в 1600 раз меньших концентрациях, чем GluR3 и GluR4 соответственно. Однако, несмотря на возможность фармакологического различия эффектов GluR1/GluR2 и GluR3/GluR4, к 2011 году не были открыты лиганды, которые позволяли бы различать эффекты индивидуальных субъединиц рецептора.

ЕС₅₀ для агонистов АМРА-рецептора(μM)

Агонист	GluR1	GluR2	GluR3	GluR4
L-глутамат	3,4-22[63][64][65][66]	6.2-296[63][67][68]	1.3-35[63][64][65]	560[69]
АМРА	1,3-8,7[65][70][71]	66[68]	1,4-130[65][70][71]	1,3[71]
Каинат	32-34[66][70]	130-170[72]	31-36[65][70]
Виллардиин	11,5[73]	6.3[50]
F-Виллардиин	0.47[73]	0.2-0.5[50][74]	20,9[74]	11,9[74]
Br-Виллардиин	2,8[73]	0,84[50]
І-Виллардиин	33,6[73]	1,5[50]
Br-НІВО	14[63]	5,4[63]	202[63]	39[63]
Cl-НІВО	4,7[75]	1.7[75]	2700[75]	1300[75]
(S)-CPW399	24,9[76]	13.9[76]	224[76]	34.3[76]
(S)-ATPA	22[77]		7.9[77]	7.6[77]
ACPA	1,1-11[65][78]	15[78]	0,1-5[65][78]	1,1[78]
(S)-4-AHCP	4,5[79]		7.2[79]	15[79]
(S)-Thio-ATPA	5,2[80]	13-40[80]	32[80]	20[80]
2-Et-Tet-AMPA	42[81]	52[81]	18[81]	4[81]
(S)-2-Me-Tet-AMPA	0,16[71]	3,4[68]	0,014[71]	0,009[71]
SYM2081	132[64]		453[64]
Домоевая кислота	1,3[66]	0,97[64]	21[64]

Конкурентные антагонисты

Конкурентные антагонисты АМРА-рецептора обычно содержат α-аминогруппу, соединённую с гетероциклическим участком^[82]. Первыми изученными антагонистами рецептора были квиноксалиндионы (en:CNQX, DNQX, NBQX). Интересно, что в присутствии трансмембранных регуляторных белков, связанных с АМРА-рецепторами, CNQX и DNQX (но не NBQX) превращаются в слабые частичные агонисты. CNQX и DNQX вызывают частичное закрытие «клешни» домена связывания лиганда, что соответствует концепции действия частичного агониста^[62]. По существующей гипотезе, трансмембраные регуляторные белки влияют на степень открытия «клешни» и делают её достаточной для индукции открытия ионного канала^[83]. В отличие от квиноксалиндионов, соединения NS1209 и UВР282 стабилизируют комплекс S1-S2 в более «открытом» состоянии, чем характерно для несвязанного с лигандами рецептора.

Значение IC₅₀ конкурентных антагонистов АМРА-рецептора (μM)

Антагонист	GluR1	GluR2	GluR3	GluR4
CNQX	0,6[66]	0,18[84]	2,11[85]
DNQX	0,25[86]	0,45[84]	1,66[85]	0,19-0,49[86]
NBQX	0,4[87]	0,59[78]	0,31-0,63[78][85]	0,1[87]
ATPO	38[78]	65[78]	110[78]	150[78]
YM90K			1,96[85]
NS1209	0,12[88]	0.13[88]	0.11[88]	0.06[88]
Кинуреновая кислота		1900[89]
LY293558	9,2[90]	0,4-3,2[90][91]	32[92]	51[90]
UBP310		>100[93]
ACET		>100[93]

Неконкурентные антагонисты

Основными классами неконкурентных антагонистов АМРА-рецептора являются 2,3-бензодиазепины (например, GYKI-53655), гидрофталазины и тетрагидроизокиналины^[94]. В отличие от CNQX и DNQX, GYKI-53655 остается эффективным антагонистом АМРА-рецептора также и в присутствии трансмембранных регуляторных белков, к тому же его активность как антагониста даже повышается^[95]. Доказано, что GYKI-53655 связывается одновременно с участками, которые объединяют сегменты S2 с М4 и S1 с М1^[96]; последний участок является критическим звеном в открытии ионного канала^[4].

IC₅₀ неконкурентных антагонистов АМРА-рецептора (μМ)

Aнтагонист	GluR1	GluR2	GluR3	GluR4
GYKI 52466	18-117[97][98]		34[85]	22-66[97][98]
GYKI 53405	24[97]			28[97]
GYKI 53655	6[97]			5[97]
LY 300164	21[99]	18[99]	19[99]	18[99]
CP-465,022	0,5[96]		0,5[96]	0,3[96]

Бесконкурентные антагонисты

Бесконкурентные антагонисты АМРА-рецептора, такие как филантотоксины^[100] или блокаторы каналов, для своего действия требуют предварительного перехода ионного канала рецептора к открытому состоянию, после связывания со специфическим участком внутри канала эти вещества механически блокируют прохождение ионов сквозь него^[101]. Таким образом, эффект этих антагонистов (кривая доза-эффект) зависит от степени предварительной активации рецепторов в исследуемой ткани. В свою очередь, реактивация рецептора после их связывания происходит только под действием агониста, который способен вызвать открытие ионного канала, поэтому восстановление деятельности рецепторов после воздействия таких антагонистов происходит, как правило, медленнее, чем для антагонистов предыдущих классов.

ІС₅₀ бесконкурентных антагонистов АМРА-рецептора (μM)
Данные для субъединицы GluR2 приведены для её Q-формы; Н. Д. — вещество не действует

Антагонист	GluR1	GluR2	GluR3	GluR4
Аргиотоксин 636	0,35-3,4[102][103]	Н. Д.[102]	0,23[102]	0,43[102]
Токсин джоро	0,04[104]	Н. Д.[104]	0,03[104]
Филантотоксин 433			0,8[105]
Филантотоксин 343	2,8[103]
Филантотоксин 56	3,3pM[106]
Филантотоксин 74	2,8[106]
IEM-1460	1,6[107]	Н. Д.[108]	1,6[107]
IEM-1754	6,0[107]		6,0[107]

Аллостерические модуляторы

Аллостерическими модуляторами называют вещества, которые изменяют активность рецептора путём изменения хода процессов инактивации и десенситизации^[109]. Связывание агониста с доменом связывания лиганда приводит к возникновению «напряжения» в рецепторе, которые могут быть сняты двумя путями: открытием ионного канала (активация рецептора), либо изменением конформации молекулы на такую, где канал закрыт, но напряжение отсутствует (десенситизация рецептора). В первом случае после диссоциации лиганд-рецепторного комплекса ионный канал закрывается, а рецептор переходит к ненапряжённой конформации (отключение). Связывание положительных модуляторов АМРА-рецептора (например, пирацетама^[110]) с лиганд-связывающим доменом приводит к повышению энергии перехода рецептора в ненапряжённое состояние после связывания с агонистом. Таким образом, модуляторы предотвращают десенситизацию рецептора. Некоторые из модуляторов также способны замедлять или ускорять диссоциацию комплекса агонист-рецептор, таким образом происходит модуляция процесса инактивации.

Важнейшим параметром, определяющим разницу между аллостерическими модуляторами, является именно механизм их действия. В частности, анирацетам замедляет процесс инактивации, но не влияет на силу действия агонистов; en:РЕРА усиливает действие АМРА-рецепторов, уменьшает десенситизацию, но не влияет на инактивацию; циклотиазид увеличивает сродство агонистов^[111]. В свою очередь, соединение LY404187 стабилизирует АМРА-рецептор в открытом состоянии после связывания его с агонистом и не влияет на скорость его десенситизации. Кроме того, это соединение, вероятно, позволяет десенситизированным рецепторам переходить к открытому состоянию либо напрямую, либо через промежуточную десенситизованную и/или закрытую конформацию^[112]. Некоторые соединения (например, СХ614) одновременно ингибируют и процесс десенситизации, и процесс инактивации по неизвестному механизму^[113]. Сила аллостерических модуляторов может зависеть от сплайс-вариантов рецептора, с которыми они взаимодействуют. Например, циклотиазид практически полностью предотвращает десенситизацию флип-варианта рецептора, но является лишь умеренно активным в случае связывания с флоп-вариантом^[52].

Активация и инактивация

Скорость активации и инактивации является одной из ключевых характеристик рецептора для физиологии синапсов, синаптической пластичности и в формировании нервных импульсов. Характеристики активации и инактивации отличаются в зависимости от субъединиц, составляющих рецептор, их сплайс-вариантов, наличия регулирующих белков и других факторов. По сравнению с другими типами ионотропных глутаматных рецепторов (NMDA-рецепторами, каинатными рецепторами) АМРА-рецепторы характеризуются быстрой активацией, инактивацией и десенситизацией. Это позволяет модулировать мембранные токи с большим временным разрешением, изменяя характеристики нервного сигнала в течение миллисекунд^[114].

Кинетические показатели (в мс) эффекта АМРА-рецептора при его активации глутаматом

Субъединицы, составляющие рецептор	$\tau$-инактивации	$\tau$-десенситизации	$\tau$-восстановления
GluR1-flip	0,7-1,2[115][26][25][116]	2,5-4,1[115][26][25][116][117]	111-147[118][115][26]
GluR1-flop	0,86-1,3[115][26][25][116][119]	3,2-4,2[115][26][25][116][117][119]	147-155[115][26][119]
GluR2-flipQ	0,62-1,1[116][49]	5,9-9,9[116][117][49]	11,7[49]
GluR2-flopQ	0,54-0,9[116][49]	1,2-1,9[116][117][49]	31,3[49]
GluR3-flip	0,56[52]	3,0-5,1[25][117][52][120]	15-70[52][121]
GluR3-flop	0,63-1,05[119][52]	1,1-2,8[25][116][117][119][52][120]	55-142[52][120][108]
GluR4-flip	0,6[25]	3,6-5,1[25][117]	6-21[118][121]
GluR4-flop	0,6[25]	0,9[25][117]	31-43[121]
GluR1-flip/GluR2-flip		5,1[25]	28-67[25]
GluR3-flip/GluR2-flip		4,9[25]	15-26[25]

Роль АМРА-рецепторов в синаптической пластичности

Синаптическая пластичность — это явление изменения силы синапса в ответ на его собственную активность или другие сигналы. Долговременная синаптическая потенциация и длительное синаптическое подавление являются широко известными формами синаптической пластичности, которые традиционно связывают с механизмами памяти и забывания. АМРА-рецепторы играют важную роль в двух этих процессах.

Роль в долговременной синаптической потенциации

Рисунок 4. Регуляция транспорта АМРА-рецепторов постсинаптического уплотнения при поступлении стимула, вызывающего долговременную потенциацию. NSF — N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein

Долговременная синаптическая потенциация — это усиление синаптической передачи между двумя нейронами, которое происходит после короткого периода активности синапса и может сохраняться в течение, по крайней мере, нескольких часов. Явление долговременной синаптической потенциации в глутаматных синапсах зависит от свойств как пресинаптической (высвобождения глутамата), так и постсинаптической (изменение количества рецепторов глутамата) мембран. Долговременную потенциацию считают одним из механизмов формирования и контроля памяти. Доказано, что АМРА-рецепторы играют важную роль в формировании эффекта долговременной потенциации и что их концентрация в синаптической области при этом увеличивается^[122].

Ионный механизм

Роль АМРА-рецепторов в формировании быстрого компонента долговременной потенциации заключается в следующем. Глутамат, высвобождающийся из пресинаптического нейрона, связывается с несколькими рецепторами, содержащими ионные каналы, в частности с рецепторами к АМРА и к NMDA. Связывание с лигандом приводит к открытию каналов АМРА-рецепторов, которые пропускают ионы натрия внутрь клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны. С другой стороны, NMDA-рецепторы в начале процесса долговременной потенциации не открываются, потому что их ионный канал при нормальных значениях мембранного потенциала блокирован ионами магния. Но, благодаря поступлению ионов натрия через АМРА-рецепторы, мембранный потенциал снижается настолько, что этого достаточно для высвобождения магния из NMDA-рецепторов и открытия их ионных каналов. В отличие от АМРА-рецепторов, NMDA-рецепторы пропускают не только натрий, но и ионы кальция. Кальций, поступающий в клетки, опосредует эффекты АМРА-рецепторов: в частности, он приводит к фосфорилированию фермента кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII), который вызывает фосфорилирование субъединиц АМРА-рецептора и повышает проводимость ионных каналов. Повышение ионной проводимости каналов АМРА-рецепторов приводит к активному поступлению натрия в клетку, таким образом осуществляется положительная обратная связь (Рисунок 4).

Кальмодулин-зависимая протеинкиназа II способна инициировать несколько различных путей транспортировки АМРА-рецепторов на внешнюю перисинаптическую мембрану. Во-первых, она напрямую фосфорилирует синапс-ассоциированный белок 97 (англ. synaptic-associated protein 97, SAP97)^[123], который совместно с миозином-VI связывается с С-концевыми участками субъединиц АМРА-рецептора. После фосфорилирования кальмодулин-зависимой протеинкиназой II этот комплекс транспортируется в перисинаптическую мембрану^[124]. Во-вторых, возможна активация транспорта по МАРК-зависимому пути. В этом случае кальмодулин-зависимая протеинкиназа II активирует белки Ras, которые, в свою очередь, активируют МАРК p42/44 (митоген-активируемые протеинкиназы), что приводит к транспорту и встраиванию АМРА-рецепторов в синаптическую мембрану^[125].

Транспорт к постсинаптическому уплотнению

После попадания АМРА-рецептора на перисинаптические участки клеточной мембраны по CaMKII- или MAPK-зависимому пути, рецепторы движутся к постсинаптическому уплотнению. Одним из возможных механизмов этого процесса является непосредственный латеральный транспорт АМРА-рецепторов из перисинаптической мембраны к постсинаптическому уплотнению при долговременной потенциации^[126]. Другой возможный механизм транспорта — это захват рецепторов на внесинаптических участках и их перенос к синапсу в везикулах внутри клетки^[127]. В течение долговременной потенциации происходят оба описанных процесса, но только латеральный транспорт рецепторов в клеточной мембране непосредственно увеличивает их количество в постсинаптическом уплотнении. Везикулярный транспорт, в свою очередь, обеспечивает поступление новых порций АМРА-рецепторов в околосинаптическую область, откуда они могут далее транспортироваться в постсинаптическое уплотнение^[128]. Обнаружено несколько белков, которые являются критически важными для транспорта рецепторов. Например, повышенный синтез белка SAP97 приводит к более активному, чем при обычных условиях, движению АМРА-рецепторов к синапсам^[129]. Другие белки, активность которых влияет на мембранный транспорт АМРА-рецепторов, это миозин и кальций-зависимые моторные белки^[130].

Роль в длительном синаптическом подавлении

Рисунок 5. Эндоцитоз и транспорт АМРА-рецепторов, индуцированные длительным синаптическим подавлением

Длительное синаптическое подавление (англ. Long-term Depression, LTD) — уменьшение синаптической передачи между двумя нейронами после периода активности синапса. Этот процесс противоположен долговременной синаптической потенциации. Установление длительного синаптического подавления сопровождается уменьшением количества АМРА-рецепторов в постсинаптических участках дендритов по клатрин- и кальцинейрин-зависимым механизмам. Также при этом происходит транспорт рецепторов по другому механизму, чем при долговременной потенциации. Сигналом для начала эндоцитоза АМРА-рецепторов является поступление кальция из внеклеточной среды через NMDA-рецептор, ионы Са²⁺ активируют фосфатазы и кальцинейрин. Запуск эндоцитоза также зависит от потенциал-зависимых кальциевых каналов, вероятно, эндоцитоз АМРА-рецепторов индуцируется повышением внутриклеточной концентрации кальция независимо от конкретного механизма^[7]. В то время как ингибирование фосфатаз почти не влияет на эндоцитоз рецепторов, добавление антагонистов кальцинейрина существенно его угнетает^[131].

В постсинаптической зоне кальцинейрин контактирует с белковым комплексом, осуществляющим эндоцитоз. Этот комплекс представляет собой массив клатрина, расположенный под участком мембраны, содержащим АМРА-рецепторы, а также белки, которые осуществляют эндоцитоз рецепторов (особенно эффективно в случае, если они содержат субъединицу GluR2 и/или GluR3). Активация кальцинейрина вызывает активацию ГТФазы динамина, при этом происходит продвижение клатринового массива внутрь клетки и формируется внутриклечтоная везикула^[132]. АМРА-рецепторы, перенесённые в цитоплазму, далее разрушаются в лизосомах или вновь переносятся в клеточную мембрану в перисинаптической зоне благодаря действию белков РІСК1 и РКС (см. Рисунок 5)^[133][134].

Примечания

1. ↑ Nakagawa T. (2010). «The biochemistry, ultrastructure, and subunit assembly mechanism of AMPA receptors». Mol Neurobiol. 42: 161—84. PMID 21080238.
2. ↑ Bowie D. (2008). «Ionotropic glutamate receptors & CNS disorders». CNS Neurol Disord Drug Targets 7: 129—143. DOI:10.1007/s12035-010-8149-x. PMID 18537642.
3. ↑ Honore T, Lauridsen J, Krogsgaard-Larsen P (1982). «The binding of [3H]AMPA, a structural analogue of glutamic acid, to rat brain membranes». Journal of Neurochemistry 38 (1): 173–178. DOI:10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x. PMID 6125564.
4. ↑ ^{1 2 3 4} Sobolevsky AI; Rosconi MP, and Gouaux E (2009). «X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor». Nature 462: 745-56. DOI:10.1038/nature08624.
5. ↑ ^{1 2} Allen Brain Atlas
6. ↑ Dingledine R; Borges K, Bowie D, et al (1999). «The glutamate receptor ion channels». Pharmacol Rev 51 (1): 7-61.
7. ↑ ^{1 2} Carroll RC; Beattie EC, Xia H, Luscher C, Altschuler Y, Nichol RA, Malenka RC and Zastrow M (1999). «Dynamin-dependent endocytosis of ionotropic glutamate receptors». Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (24): 14112-7. DOI:10.1073/pnas.96.24.14112.
8. ↑ Matute C; Domercq M, Sánchez-Gómez MV (2006). «Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance». Glia 53: 212—224. DOI:10.1002/glia.20275.
9. ↑ Baltrons MA; García A (1997). «AMPA receptors are coupled to the nitric oxide/cyclic GMP pathway in cerebellar astroglial cells». Eur J Neurosci. 9 (11): 2497—2501. DOI:10.1111/j.1460-9568.1997.tb01667.x.
10. ↑ Collingridge GL; Olsen RW, Peters J, and Spedding M (2009). «A nomenclature for ligand-gated ion channels». Neuropharmacology 56 (1): 2-5. DOI:10.1016/j.neuropharm.2008.06.063.
11. ↑ Shi SH; Hayashi Y, Petralia RS, et al. (1999). «Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation». Science 284 (5421): 1811-6. DOI:10.1016/S0166-2236(02)02270-1.
12. ↑ Mayer ML (2005). «Glutamate receptor ion channels». Curr Opin Neurobiol 15 (3): 282-8. DOI:10.1016/j.conb.2005.05.004.
13. ↑ Song I; Huganir RL (2002). «Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity». Trends Neurosci 25 (11): 578-88. DOI:10.1016/S0166-2236(02)02270-1.
14. ↑ Greger IH; Ziff EB, Penn AC (2007). «Molecular determinants of AMPA receptor subunit assembly». Trends Neurosci 30 (8): 407-16. DOI:10.1016/j.tins.2007.06.005.
15. ↑ Liu S; Lau L, Wei J, Zhu D, Zou S, Sun HS, Fu Y, Liu F, Lu Y (2004). «Expression of Ca(2+)-permeable AMPA receptor channels primes cell death in transient forebrain ischemia». Neuron 43 (1): 43—55. DOI:10.1016/j.neuron.2004.06.017.
16. ↑ Mansour M; Nagarajan N, Nehring RB, Clements JD, and Rosenmund C (2001). «Heteromeric AMPA receptors assemble with a preferred subunit stoichiometry and spatial arrangement». Neuron 32: 841-53. DOI:10.1016/S0896-6273(01)00520-7.
17. ↑ Kim KS; Yan D, Tomita S (2010). «Assembly and stoichiometry of the AMPA receptor and transmembrane AMPA receptor regulatory protein complex». J Neurosci. 30 (3): 1064—72. DOI:10.1016/S0896-6273(01)00520-7.
18. ↑ ^{1 2} Greger IH; Khatri L, Ziff EB (2002). «RNA editing at arg607 controls AMPA receptor exit from the endoplasmic reticulum». Neuron 34 (5): 759-72. DOI:10.1016/S0896-6273(02)00693-1.
19. ↑ Penn AC; Williams SR, and Greger IH (2008). «Gating motions underlie AMPA receptor secretion from the endoplasmic reticulum». EMBO J 27 (22): 3056-68. DOI:10.1038/emboj.2008.222.
20. ↑ ^{1 2} Ayalon G; Segev E, Elgavish S, and Stern-Bach Y (2005). «Two regions in the Nterminal domain of ionotropic glutamate receptor 3 form the subunit oligomerization interfaces that control subtype-specific receptor assembly». J Biol Chem 280 (15): 15053-60. DOI:10.1074/jbc.M408413200.
21. ↑ ^{1 2} Kuusinen A; Abele R, Madden DR, and Keinänen K (1999). «Oligomerization and ligand-binding properties of the ectodomain of the alpha-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunit GluRD». J Biol Chem 274 (41): 28937-43. DOI:10.1074/jbc.274.41.28937.
22. ↑ Stern-Bach Y; Bettler B, Hartley M, Sheppard PO, O’Hara PJ, and Heinemann SF (1994). «Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid-binding proteins». Neuron 13 (6): 1345-57. DOI:10.1016/0896-6273(94)90420-0.
23. ↑ Hansen KB; Yuan H, and Traynelis SF (2007). «Structural aspects of AMPA receptor activation, desensitization and deactivation». Curr Opin Neurobiol 17 (3): 281-8. DOI:10.1016/j.conb.2007.03.014.
24. ↑ Weston МС; Schuck P, Ghosal A, Rosenmund C, and Mayer ML (2006). «Conformational restriction blocks glutamate receptor desensitization». Nat Struct Mol Biol 13: 1120-7. DOI:10.1038/nsmb1178.
25. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15} Mosbacher J; Schoepfer R, Monyer H, Burnashev N, Seeburg PH, and Ruppersberg JP (1994). «A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors». Science 266 (5187): 1059-62. DOI:10.1126/science.7973663.
26. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Partin KM; Fleck MW, and Mayer ML (1996). «AMPA receptor flip/flop mutants affecting deactivation, desensitization, and modulation by cyclothiazide, aniracetam, and thiocyanate». J Neurosci 16 (21): 6634-47.
27. ↑ Paoletti P; Perin-Dureau F, Fayyazuddin A, Le Goff A, Callebaut I, and Neyton J (2000). «Molecular organization of a zinc binding n-terminal modulatory domain in a NMDA receptor subunit». Neuron 28 (3): 911-25. DOI:10.1016/S0896-6273(00)00163-X.
28. ↑ Clayton A; Siebold C, Gilbert RJ, Sutton GC, Harlos K, McIlhinney RA, Jones EY, and Aricescu AR (2009). «Crystal structure of the GluR2 amino-terminal domain provides insights into the architecture and assembly of ionotropic glutamate receptors». J Mol Biol 392 (5): 1125-32. DOI:10.1016/j.jmb.2009.07.082.
29. ↑ Jin R; Singh SK, Gu S, Furukawa H, Sobolevsky AI, Zhou J, Jin Y, and Gouaux E (2009). «Crystal structure and association behaviour of the GluR2 amino-terminal domain». EMBO J 28 (12): 1812-23. DOI:10.1038/emboj.2009.140.
30. ↑ Karakas E; Simorowski N, and Furukawa H (2009). «Structure of the zinc-bound amino-terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit». EMBO J 28 (24): 3910-20. DOI:10.1038/emboj.2009.338.
31. ↑ Kumar J; Schuck P, Jin R, and Mayer ML (2009). «The N-terminal domain of GluR6-subtype glutamate receptor ion channels». Nat Struct Mol Biol 16 (6): 631-8. DOI:10.1038/nsmb.1613.
32. ↑ Leuschner WD; and Hoch W (1999). «Subtype-specific assembly of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunits is mediated by their N-terminal domains». J Biol Chem 274 (24): 16907-16. DOI:10.1074/jbc.274.24.16907.
33. ↑ Ayalon G; and Stern-Bach Y (2001). «Functional assembly of AMPA and kainate receptors is mediated by several discrete protein-protein interactions». Neuron 31 (1): 103-13. DOI:10.1016/S0896-6273(01)00333-6.
34. ↑ Meddows E; Le Bourdelles B, Grimwood S, Wafford K, Sandhu S, Whiting P, and McIlhinney RA (2001). «Identification of molecular determinants that are important in the assembly of N-methyl-D-aspartate receptors». J Biol Chem 276 (22): 18795-803. DOI:10.1074/jbc.M101382200.
35. ↑ Gielen M; Siegler Retchless B, Mony L, Johnson JW, and Paoletti P (2009). «Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits». Nature 459 (7247): 703-7. DOI:10.1038/nature07993.
36. ↑ Yuan H; Hansen KB, Vance KM, Ogden KK, and Traynelis SF (2009). «Control of NMDA receptor function by the NR2 subunit amino-terminal domain». J Neurosci 29 (39): 12045-58. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1365-09.2009.
37. ↑ O’Brien RJ; Xu D, Petralia RS, Steward O, Huganir RL, and Worley P (1999). «Synaptic clustering of AMPA receptors by the extracellular immediate-early gene product Narp». Neuron 23 (2): 309-23. DOI:10.1016/S0896-6273(00)80782-5.
38. ↑ Sia GM; Béïque JC, Rumbaugh G, Cho R, Worley PF, and Huganir RL (2007). «Interaction of the N-terminal domain of the AMPA receptor GluR4 subunit with the neuronal pentraxin NP1 mediates GluR4 synaptic recruitment». Neuron 55 (1): 87-102. DOI:10.1016/j.neuron.2007.06.020.
39. ↑ Hollmann M; Maron C, and Heinemann S (1994). «N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluRI». Neuron 13 (6): 1331-43. DOI:10.1016/0896-6273(94)90419-7.
40. ↑ Bass BL (2002). «RNA editing by adenosine deaminases that act on RNA». Annu Rev Biochem 71: 817-46. DOI:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501.
41. ↑ Panchenko VA; Glasser CR, Partin KM, and Mayer ML (1999). «Amino acid substitutions in the pore of rat glutamate receptors at sites influencing block by polyamines». J Physiol 520 (2): 337-57. DOI:10.1111/j.1469-7793.1999.t01-1-00337.x.
42. ↑ Uchino S; Wada H, Honda S, Nakamura Y, Ondo Y, Uchiyama T, Tsutsumi M, Suzuki E, Hirasawa T, and Kohsaka S (2006). «Direct interaction of post-synaptic density-95/Dlg/ZO-1 domain-containing synaptic molecule Shank3 with GluR1 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor». J Neurochem 97 (4): 1203-14. DOI:10.1111/j.1471-4159.2006.03831.x.
43. ↑ Serulle Y; Zhang S, Ninan I, Puzzo D, McCarthy M, Khatri L, Arancio O, and Ziff EB (2007). «A GluR1-cGKII interaction regulates AMPA receptor trafficking». Neuron 56 (4): 670-88. DOI:10.1016/j.neuron.2007.09.016.
44. ↑ Correia SS; Duarte CB, Faro CJ, Pires EV, and Carvalho AL (2003). «Protein kinase C gamma associates directly with the GluR4 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor subunit. Effect on receptor phosphorylation». J Biol Chem 278 (8): 6307-13. DOI:10.1074/jbc.M205587200.
45. ↑ ^{1 2 3} Banke TG; Bowie D, Lee H, Huganir RL, Schousboe A, and Traynelis SF (2000). «Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase». J Neurosci 20 (1): 89-102.
46. ↑ ^{1 2} Robert A; Irizarry SN, Hughes TE, and Howe JR (2001). «Subunit interactions and AMPA receptor desensitization». J Neurosci 21 (15): 5574-86.
47. ↑ Derkach V; Barria A, and Soderling TR (1999). «Ca²⁺/calmodulin-kinase II enhances channel conductance of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors». Proc Natl Acad Sci U S A 96 (6): 3269-74. DOI:10.1073/pnas.96.6.3269.
48. ↑ Prieto ML; and Wollmuth LP (2010). «Gating modes in AMPA receptors». J Neurosci 30 (12): 4449-59. DOI:10.1523/​JNEUROSCI.5613-09.2010.
49. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Koike M; Tsukada S, Tsuzuki K, Kijima H, and Ozawa S (2000). «Regulation of kinetic properties of GluR2 AMPA receptor channels by alternative splicing». J Neurosci 20 (6): 2166-74.
50. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Jin R; Banke TG, Mayer ML, Traynelis SF, and Gouaux E (2003). «Structural basis for partial agonist action at ionotropic glutamate receptors». Nat Neurosci 6: 803-10. DOI:10.1038/nn1091.
51. ↑ Zhang W; Cho Y, Lolis E, and Howe JR (2008). «Structural and single-channel results indicate that the rates of ligand binding domain closing and opening directly impact AMPA receptor gating». J Neurosci 28 (4): 932-43.
52. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} Sekiguchi M; Nishikawa K, Aoki S, and Wada K (2002). «A desensitization-selective potentiator of AMPA-type glutamate receptors». Br J Pharmacol 136 (7): 1033-41. DOI:10.1038/sj.bjp.0704804.
53. ↑ ^{1 2} Swanson GT; Kamboj SK, and Cull-Candy SG (1997). «Single-channel properties of recombinant AMPA receptors depend on RNA editing, splice variation, and subunit composition». J Neurosci 17 (1): 58-69.
54. ↑ ^{1 2 3} Tomita S; Adesnik H, Sekiguchi M, Zhang W, Wada K, Howe JR, Nicoll RA, and Bredt DS (2005). «Stargazin modulates AMPA receptor gating and trafficking by distinct domains». Nature 435: 1052-58. DOI:10.1038/nature03624.
55. ↑ Tomita S; Fukata M, Nicoll RA, and Bredt DS (2004). «Dynamic interaction of stargazin-like TARPs with cycling AMPA receptors at synapses». Science 303 (5663): 1508-11. DOI:10.1126/science.1090262.
56. ↑ Vandenberghe W; Nicoll RA, and Bredt DS (2005). «Stargazin is an AMPA receptor auxiliary subunit.». Proc Natl Acad Sci U S A 102 (2): 485-90. DOI:10.1073/pnas.0408269102.
57. ↑ Milstein AD; and Nicoll (2009). «TARP modulation of synaptic AMPA receptor trafficking and gating depends on multiple intracellular domains». Proc Natl Acad Sci U S A 106 (27): 11348-51. DOI:10.1073/pnas.0905570106.
58. ↑ Sager C; Terhag J, Kott S, and Hollmann M (2009). «C-terminal domains of transmembrane alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) receptor regulatory proteins not only facilitate trafficking but are major modulators of AMPA receptor function». J Biol Chem 284 (47): 32413-24. DOI:10.1074/jbc.M109.039891.
59. ↑ Chen L; Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y, Wenthold RJ, Bredt DS, and Nicoll RA (2000). «Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms». Nature 408: 936-43. DOI:10.1038/35050030.
60. ↑ Yamazaki M; Ohno-Shosaku T, Fukaya M, Kano M, Watanabe M, and Sakimura K (2004). «A novel action of stargazin as an enhancer of AMPA receptor activity». Neurosci Res 50 (4): 369-74. DOI:10.1016/j.neures.2004.10.002.
61. ↑ Priel A; Kolleker A, Ayalon G, Gillor M, Osten P, and Stern-Bach Y (2005). «Stargazin reduces desensitization and slows deactivation of the AMPA-type glutamate receptors». J Neurosci 25 (10): 2682-86. DOI:10.1523/​JNEUROSCI.4834-04.2005.
62. ↑ ^{1 2} Armstrong N; and Gouaux E (2000). «Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core». Neuron 28 (1): 165-81. DOI:10.1016/S0896-6273(00)00094-5.
63. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Coquelle T; Christensen JK, Banke TG, Madsen U, Schousboe A, and Pickering DS (2000). «Agonist discrimination between AMPA receptor subtypes». Neuroreport 11 (12): 2643-8.
64. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Donevan SD; Rogawski MA (1998). «Allosteric regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptors by thiocyanate and cyclothiazide at a common modulatory site distinct from that of 2,3-benzodiazepines». Neuroscience 87 (3): 615-29. DOI:10.1016/S0306-4522(98)00109-2.
65. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Banke TG; Schousboe A, and Pickering DS (1997). «Comparison of the agonist binding site of homomeric, heteromeric, and chimeric GluR1(o) and GluR3(o) AMPA receptors». J Neurosci Res 49 (2): 176-85. DOI:10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6.
66. ↑ ^{1 2 3 4} Dawson TL; Nicholas RA, and Dingledine R (1990). «Homomeric GluR1 excitatory amino acid receptors expressed in Xenopus oocytes». Mol Pharmacol 38 (6): 779-84.
67. ↑ Jin R; Horning M, Mayer ML, and Gouaux E (2002). «Mechanism of activation and selectivity in a ligand-gated ion channel: structural and functional studies of GluR2 and quisqualate». Biochemistry 41 (52): 15635-43. DOI:10.1021/bi020583k.
68. ↑ ^{1 2 3} Zhang W; Robert A, Vogensen SB, and Howe JR (2006). «The relationship between agonist potency and AMPA receptor kinetics». Biophys J 91 (4): 1336-46. DOI:10.1529/biophysj.106.084426.
69. ↑ Schiffer HH; Swanson GT, and Heinemann SF (1997). «Rat GluR7 and a carboxyterminal splice variant, GluR7b, are functional kainate receptor subunits with a low sensitivity to glutamate». Neuron 19 (5): 1141-46. DOI:10.1016/S0896-6273(00)80404-3.
70. ↑ ^{1 2 3 4} Nakanishi N; Shneider NA, and Axel R (1990). «A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties». Neuron 5 (5): 569-81. DOI:10.1016/0896-6273(90)90212-X.
71. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Vogensen SB; Jensen HS, Stensbøl TB, Frydenvang K, Bang-Andersen B, Johansen TN, Egebjerg J, and Krogsgaard-Larsen P (2000). «Resolution, configurational assignment, and enantiopharmacology of 2-amino-3-[3-hydroxy-5-(2-methyl-2H- tetrazol-5-yl)isoxazol-4-yl]propionic acid, a potent GluR3- and GluR4-preferring AMPA receptor agonist». Chirality 12 (10): 705-13. DOI:10.1002/1520-636X(2000)12:10<705::AID-CHIR2>3.0.CO;2-9.
72. ↑ Holm MM; Lunn ML, Traynelis SF, Kastrup JS, and Egebjerg J (2005). «Structural determinants of agonist-specific kinetics at the ionotropic glutamate receptor 2». Proc Natl Acad Sci U S A 102 (34): 12053-58. DOI:10.1073/pnas.0505522102.
73. ↑ ^{1 2 3 4} Kizelsztein P; Eisenstein M, Strutz N, Hollmann M, and Teichberg VІ (2000). «Mutant Cycle Analysis of the Active and Desensitized States of an AMPA Receptor Induced by Willardiines». Biochemistry 39 (42): 12819-27. DOI:10.1021/bi000962i.
74. ↑ ^{1 2 3} Greenwood JR; Mewett KN, Allan RD, Martín BO, and Pickering DS (2006). «3-hydroxypyridazine 1-oxides as carboxylate bioisosteres: a new series of subtype-selective AMPA receptor agonists». Neuropharmacology 51 (1): 52-9. DOI:10.1016/j.neuropharm.2006.02.013.
75. ↑ ^{1 2 3 4} Bjerrum EJ; Kristensen AS, Pickering DS, Greenwood JR, Nielsen B, Liljefors T, Schousboe A, Bra¨uner-Osborne H, and Madsen U (2003). «Design, Synthesis, and Pharmacology of a Highly Subtype-Selective GluR1/2 Agonist, (RS)-2-Amino-3-(4-chloro-3-hydroxy-5-isoxazolyl)propionic Acid (Cl-HIBO)». J Med Chem 46 (11): 2246-49. DOI:10.1021/jm020588f.
76. ↑ ^{1 2 3 4} Campiani G; Morelli E, Nacci V, Fattorusso C, Ramunno A, Novellino E, Greenwood J, Liljefors T, Griffiths R, Sinclair C, Reavy H, Kristensen AS, Pickering DS, Schousboe A, Cagnotto A, Fumagalli E, and Mennini T (2001). «Characterization of the 1H-cyclopentapyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivative (S)-CPW399 as a novel, potent, and subtype-selective AMPA receptor full agonist with partial desensitization properties». J Med Chem 44 (26): 4501-4. DOI:10.1021/jm015552m.
77. ↑ ^{1 2 3} Stensbøl TB; Borre L, Johansen TN, Egebjerg J, Madsen U, Ebert B, and Krogsgaard-Larsen P (1999). «Resolution, absolute stereochemistry and molecular pharmacology of the enantiomers of ATPA». Eur J Pharmacol 380 (2-3): 153-62. DOI::10.1016/S0014-2999(99)00512-9.
78. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10} Strange M; Bräuner-Osborne H, and Jensen AA (2006). «Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay». Comb Chem High Throughput Screen 9 (2): 147-58.
79. ↑ ^{1 2 3} Brehm L; Greenwood JR, Hansen KB, Nielsen B, Egebjerg J, Stensbøl TB, Bräuner-Osborne H, Sløk FA, Kronborg TT, and Krogsgaard-Larsen P (2003). «(S)-2-Amino-3-(3-hydroxy-7,8-dihydro-6H-cyclohepta[d]isoxazol-4-yl)propion ic acid, a potent and selective agonist at the GluR5 subtype of ionotropic glutamate receptors. Synthesis, modeling, and molecular pharmacology». J Med Chem 46 (8): 1350-58. DOI:10.1021/jm0204441.
80. ↑ ^{1 2 3 4} Stensbøl TB; Jensen HS, Nielsen B, Johansen TN, Egebjerg J, Frydenvang K, and Krogsgaard-Larsen P (2001). «Stereochemistry and molecular pharmacology of (S)-thio-ATPA, a new potent and selective GluR5 agonist». Eur J Pharmacol 411 (3): 245-53. DOI:10.1016/S0014-2999(00)00916-X.
81. ↑ ^{1 2 3 4} Jensen AA; Christesen T, Bølcho U, Greenwood JR, Postorino G, Vogensen SB, Johansen TN, Egebjerg J, Bra¨uner-Osborne H, and Clausen RP (2007). «Functional Characterization of Tet-AMPA [Tetrazolyl-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazolyl)propionic Acid] Analogues at Ionotropic Glutamate Receptors GluR1−GluR4. The Molecular Basis for the Functional Selectivity Profile of 2-Bn-Tet-AMPA». J Med Chem 50 (17): 4177-85. DOI:10.1021/jm070532r.
82. ↑ Szymańska Е; Pickering DS, Nielsen B, and Johansen TN (2009). «3-Substituted phenylalanines as selective AMPA- and kainate receptor ligands». Bioorg Med Chem 17 (17): 6390-401. DOI:10.1016/j.bmc.2009.07.021.
83. ↑ Kott S; Sager C, Tapken D, Werner M, and HollmannM (2009). «Comparative analysis of the pharmacology of GluR1 in complex with transmembrane AMPA receptor regulatory proteins gamma2, gamma3, gamma4, and gamma8». Neuroscience 158 (1): 78-88. DOI:10.1016/j.neuroscience.2007.12.047.
84. ↑ ^{1 2} Tygesen CK; Jørgensen M, and Andersen PH (1995). «The importance of two specific domains in ligand binding to the AMPA/kainate glutamate receptors GluR2 and GluR6». FEBS Lett 363 (1-2): 184-8. DOI:10.1016/0014-5793(95)00315-Z.
85. ↑ ^{1 2 3 4 5} Varney MA; Rao SP, Jachec C, Deal C, Hess SD, Daggett LP, Lin F, Johnson EC, and Veliçelebi G (1998). «Pharmacological characterization of the human ionotropic glutamate receptor subtype GluR3 stably expressed in mammalian cells». J Pharmacol Exp Ther 285 (1): 358-70.
86. ↑ ^{1 2} Andersen PH; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L, Hansen A, Hansen K, Kiemer A, and Stidsen CE (1996). «Stable expression of homomeric AMPA-selective glutamate receptors in BHK cells». Eur J Pharmacol 311 (1): 95-100. DOI:10.1016/0014-2999(96)00399-8.
87. ↑ ^{1 2} Stein E; Cox JA, Seeburg PH, and Verdoorn TA (1992). «Complex pharmacological properties of recombinant alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor subtypes». Mol Pharmacol 42: 864-71.
88. ↑ ^{1 2 3 4} Kasper C; Pickering DS, Mirza O, Olsen L, Kristensen AS, Greenwood JR, Liljefors T, Schousboe A, Wätjen F, Gajhede M, Sigurskjold BW, and Kastrup JS (2006). «The Structure of a Mixed GluR2 Ligand-binding Core Dimer in Complex with (S)-Glutamate and the Antagonist (S)-NS1209». J Mol Biol 357 (4): 1184-1201. DOI:10.1016/j.jmb.2006.01.024.
89. ↑ Prescott C; Weeks AM, Staley KJ, and Partin KM (2006). «Kynurenic acid has a dual action on AMPA receptor responses». Neurosci Lett 402 (1-2): 108-112. DOI:10.1016/j.neulet.2006.03.051.
90. ↑ ^{1 2 3} Simmons RM; Li DL, Hoo KH, Deverill M, Ornstein PL, and Iyengar S (1998). «Kainate GluR5 receptor subtype mediates the nociceptive response to formalin in the rat». Neuropharmacology 37 (1): 25-36. DOI:10.1016/S0028-3908(97)00188-3.
91. ↑ Jones CK; Alt A, Ogden AM, Bleakman D, Simmons RM, Iyengar S, Dominguez E, Ornstein PL, and Shannon HE (2006). «Antiallodynic and antihyperalgesic effects of selective competitive GLUK5 (GluR5) ionotropic glutamate receptor antagonists in the capsaicin and carrageenan models in rats». J Pharmacol Exp Ther 319 (1): 396-404. DOI:10.1124/jpet.106.105601.
92. ↑ Bleakman D; Ogden AM, Ornstein PL, and Hoo K (1999). «Pharmacological characterization of a GluR6 kainate receptor in cultured hippocampal neurons». Eur J Pharmacol 378 (3): 331-7. DOI:10.1016/S0014-2999(99)00478-1.
93. ↑ ^{1 2} Dolman NP; More JC, Alt A, Knauss JL, Pentika¨inen OT, Glasser CR, Bleakman D, Mayer ML, Collingridge GL, and Jane DE (2007). «Synthesis and pharmacological characterization of N3-substituted willardiine derivatives: role of the substituent at the 5-position of the uracil ring in the development of highly potent and selective GLUK5 kainate receptor antagonists». J Med Chem 50 (7): 1558-70. DOI:10.1021/jm061041u.
94. ↑ Gitto R; Barreca ML, De Luca L, De Sarro G, Ferreri G, Quartarone S, Russo E, Constanti A, and Chimirri A (2003). «Discovery of a novel and highly potent noncompetitive AMPA receptor antagonist». J Med Chem 46 (1): 197-200. DOI:10.1021/jm0210008.
95. ↑ Cokić B; and Stein V (2008). «Stargazin modulates AMPA receptor antagonism». Neuropharmacology 54 (7): 1062-70. DOI:10.1016/j.neuropharm.2008.02.012.
96. ↑ ^{1 2 3 4} Balannik V; Menniti FS, Paternain AV, Lerma J, and Stern-Bach Y (2005). «Molecular mechanism of AMPA receptor noncompetitive antagonism». Neuron 48 (2): 279-88. DOI:10.1016/j.neuron.2005.09.024.
97. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Bleakman D; Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I, and Lodge D (1996). «Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles». Neuropharmacology 35 (12): 1689-1702. DOI:10.1016/S0028-3908(96)00156-6.
98. ↑ ^{1 2} Johansen TH; Chaudhary A and Verdoorn TA (1995). «Interactions among GYKI-52466, cyclothiazide, and aniracetam at recombinant AMPA and kainate receptors». Mol Pharmacol 48 (5): 946-55.
99. ↑ ^{1 2 3 4} Cotton JL; and Partin KM (2000). «The contributions of GluR2 to allosteric modulation of AMPA receptors». Neuropharmacology 39 (1): 21-31. DOI:10.1016/S0028-3908(99)00105-7.
100. ↑ Andersen PH; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L, Hansen A, Hansen K, Kiemer A, and Stidsen CE (2006). «Stable expression of homomeric AMPAselective glutamate receptors in BHK cells». Eur J Pharmacol 311 (1): 95-100. DOI:10.1016/0014-2999(96)00399-8.
101. ↑ Kiskin NI; Kryshtal’ OA, Tsyndrenko AIa, Volkova TM, and Grishin EV (1989). «Argiopine, argiopinines and pseudoargiopinines—blockers of the glutamate receptors in hippocampal neurons». Neirofiziologiia 21 (6): 525-32. DOI:10.1007/BF01051949.
102. ↑ ^{1 2 3 4} Herlitze S; Raditsch M, Ruppersberg JP, Jahn W, Monyer H, Schoepfer R, and Witzemann V (1993). «Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels». Neuron 10 (6): 1131-40. DOI:10.1016/0896-6273(93)90061-U.
103. ↑ ^{1 2} Brackley PT; Bell DR, Choi SK, Nakanishi K, and Usherwood PN (1993). «Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins». J Pharmacol Exp Ther 266 (3): 1573-80.
104. ↑ ^{1 2 3} Blaschke M; Keller BU, Rivosecchi R, Hollmann M, Heinemann S, and Konnerth A (1993). «A single amino acid determines the subunit-specific spider toxin block of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate/kainate receptor channels». Proc Natl Acad Sci U S A 90 (14): 6528-32.
105. ↑ Washburn MS; and Dingledine R (1996). «Block of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors by polyamines and polyamine toxins». J Pharmacol Exp Ther 278 (2): 669-78.
106. ↑ ^{1 2} Kromann H; Krikstolaityte S, Andersen AJ, Andersen K, Krogsgaard-Larsen P, Jaroszewski JW, Egebjerg J, and Strømgaard K (2002). «Solid-Phase Synthesis of Polyamine Toxin Analogues:  Potent and Selective Antagonists of Ca²⁺-Permeable AMPA Receptors». J Med Chem 45 (26): 5745-54. DOI:10.1021/jm020314s.
107. ↑ ^{1 2 3 4} Magazanik LG; Buldakova SL, Samoilova MV, Gmiro VE, Mellor IR, and Usherwood PN (1997). «Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives». J Physiol 505 (Pt 3): 655-63.
108. ↑ ^{1 2} Schlesinger F; Tammena D, Krampfl K, and Bufler J (2005). «Two mechanisms of action of the adamantane derivative IEM-1460 at human AMPA-type glutamate receptors». Br J Pharmacol 145 (5): 656-63. DOI:10.1038/sj.bjp.0706233.
109. ↑ Lauterborn JC; Lynch G, Vanderklish P, Arai A, and Gall CM (2000). «Positive modulation of AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and cortical neurons». J Neurosci 20 (1): 8-21.
110. ↑ Ahmed HА; and Oswald RE (2010). «Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors». J Med Chem 53 (5): 2197-203. DOI:10.1021/jm901905j.
111. ↑ Arai AC; and Kessler M (2007). «Pharmacology of ampakine modulators: from AMPA receptors to synapses and behavior». Curr Drug Targets 8 (5): 583-602.
112. ↑ Baumbarger PJ; Muhlhauser M, Zhai J, Yang CR, and Nisenbaum ES (2001). «Positive modulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptors in prefrontal cortical pyramidal neurons by a novel allosteric potentiator». J Pharmacol Exp Ther 298 (1): 86. DOI:102.
113. ↑ Arai AC; Kessler M, Rogers G, and Lynch G (2000). «Effects of the potent ampakine CX614 on hippocampal and recombinant AMPA receptors: interactions with cyclothiazide and GYKI 52466». Mol Pharmacol 58 (4): 802-13.
114. ↑ Erreger K; Chen PE, Wyllie DJ, and Traynelis SF (2004). «Glutamate receptor gating». Crit Rev Neurobiol 16 (3): 187-224. DOI:10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i3.
115. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Partin KM; Bowie D, and Mayer ML (1995). «Structural determinants of allosteric regulation in alternatively spliced AMPA receptors». Neuron 14 (4): 833-43. DOI:10.1016/0896-6273(95)90227-9.
116. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9} Krampfl K; Schlesinger F, Wolfes H, Dengler R, and Bufler J (2001). «Functional diversity of recombinant human AMPA type glutamate receptors: possible implications for selective vulnerability of motor neurons». J Neurol Sci 191 (1): 19-23.
117. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} Quirk JC; Siuda ER, and Nisenbaum ES (2004). «Molecular determinants responsible for differences in desensitization kinetics of AMPA receptor splice variants». J Neurosci 24 (50): 11416-20. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2464-04.2004.
118. ↑ ^{1 2} Robert A; and Howe JR (2003). «How AMPA receptor desensitization depends on receptor occupancy». J Neurosci 23 (3): 847-58.
119. ↑ ^{1 2 3 4 5} Banke TG; Schousboe A, and Pickering DS (2001). «Comparison of the agonist binding site of homomeric, heteromeric, and chimeric GluR1(o) and GluR3(o) AMPA receptors». J Neurosci Res 49 (2): 176-85. DOI:10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6.
120. ↑ ^{1 2 3} Grosskreutz J; Zoerner A, Schlesinger F, Krampfl K, Dengler R, and Bufler J (2003). «Kinetic properties of human AMPA-type glutamate receptors expressed in HEK293 cells». Eur J Neurosci 17 (6): 1173-78. DOI:10.1046/j.1460-9568.2003.02531.x.
121. ↑ ^{1 2 3} Lomeli H; Mosbacher J, Melcher T, Ho¨ger T, Geiger JR, Kuner T, Monyer H, Higuchi M, Bach A, and Seeburg PH (1994). «Control of kinetic properties of AMPA receptor channels by nuclear RNA editing». Science 266 (5191): 1709-13. DOI:10.1126/science.7992055.
122. ↑ Malinow R (2003). «AMPA receptor trafficking and long-term potentiation». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358: 707—714. DOI:10.1098/rstb.2002.1233.
123. ↑ Mauceri D; Cattabeni F, Di Luca M, and Gardoni, F (2004). «Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylation drives synapse-associated protein 97 into spines». J Biol Chem 279 (22): 23813-21. DOI:10.1074/jbc.M402796200.
124. ↑ Wu H; Nash JE, Zamorano P, and Garner CC (2002). «Interaction of SAP97 with minus-end-directed actin motor myosin VI. Implications for AMPA receptor trafficking». J Biol Chem 277: 30928-34. DOI:10.1074/jbc.M203735200.
125. ↑ Zhu JJ; Qin Y, Zhao M, Van Aelst L, and Malinow R (2002). «Ras and Rap control AMPA receptor trafficking during synaptic plasticity». Cell 110 (4): 443-55. DOI:10.1016/S0092-8674(02)00897-8.
126. ↑ Borgdorff AJ; and Choquet D (2002). «Regulation of AMPA receptor lateral movements». Nature 417 (6889): 649-53. DOI:10.1038/nature00780.
127. ↑ Park M; Penick EC, Edwards JG, Kauer JA and Ehlers MD (2004). «Recycling endosomes supply AMPA receptors for LTP». Science 305 (5692): 1972-5. DOI:10.1126/science.1102026.
128. ↑ Makino H; and Malinow R (2009). «AMPA receptor incorporation into synapses during LTP: the role of lateral movement and exocytosis». Neuron 64 (3): 381-90. DOI:10.1016/j.neuron.2009.08.035.
129. ↑ Howard MA; Elias GM, Elias LA, Swat W, and Nicoll RA (2010). «The role of SAP97 in synaptic glutamate receptor dynamics». Proc Natl Acad Sci U S A 107 (8): 3805-10. DOI:10.1073/pnas.0914422107.
130. ↑ Wang Z; Edwards JG, Riley N, Provance DW Jr, Karcher R, Li XD, Davison IG, Ikebe M, Mercer JA, Kauer JA and Ehlers MD (2008). «Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity». Cell 135 (3): 535-48. DOI:10.1016/j.cell.2008.09.057.
131. ↑ Beattie EC; Carroll RC, Yu X, Morishita W, Yasuda H, Zastrow M and Malenka RC (2000). «Regulation of AMPA receptor endocytosis by a mechanism shared with LTD». Nat Neurosci 3 (12): 1291-1300. DOI:10.1038/81823.
132. ↑ Jung N; and Haucke V (2007). «Clathrin-mediated endocytosis at synapses». Traffic 8 (9): 1129-36. DOI:10.1111/j.1600-0854.2007.00595.x.
133. ↑ Lu W; and Ziff E (2005). «PICK1 interacts with ABP/GRIP to regulate AMPA Receptor Trafficking». Neuron 47 (3): 407-21. DOI:10.1016/j.neuron.2005.07.006.
134. ↑ Ehlers MD (2000). «Reinsertion or degradation of AMPA receptors determined by activity-dependent endocytic sorting». Neuron 28 (2): 511—525. DOI:10.1016/S0896-6273(00)00129-X.

См. также

• Ампакины

Эта статья входит в число хороших статей русскоязычного раздела Википедии.