Тирозинкиназа Брутона

Тирозинкиназа Брутона

Структура каталитического домена тирозинкиназы Брутона

Обозначения
Символы	BTK; ATK, PSCTK1, XLA
Entrez Gene	695
HGNC	1133
OMIM	300300
PDB	3GEN
RefSeq	NM_000061
UniProt	Q06187
Другие данные
Шифр КФ	2.7.10.2
Локус	X-хр., Xq21.33—22

Тирозинкиназа Брутона (англ. Bruton tyrosine kinase, BTK) — нерецепторная тирозинкиназа Tec-семейства протеинкиназ. Тирозинкиназа Брутона играет важную роль в созревании и функционировании В-лимфоцитов и других клеток крови млекопитающих. Наибольшее внимание уделяется изучению человеческого и мышиного вариантов фермента. Мутации в гене этого белка являются причиной болезни Брутона (X-сцепленной агаммаглобулинемии), откуда он и получил своё название. Кроме того, эту тирозинкиназу рассматривают как перспективную мишень при лечении хронических В-клеточных лейкозов и аутоиммунных заболеваний^[1].

История открытия и структура гена

Ген тирозинкиназы Брутона был идентифицирован в 1993 году двумя независимыми группами как ген, вовлечённый в развитие агаммаглобулинемии (болезни Брутона)^[2][3]. Было показано, что ген локализован в длинном плече Х-хромосомы. Ген тирозинкиназы Брутона имеет размер около 37,5 тысяч пар нуклеотидов и содержит 19 экзонов^[1]. Было идентифицировано более 1000 различных мутаций данного гена у пациентов с агаммаглобулинемией^[4]. Данных о возможности альтернативного сплайсинга пре-мРНК тирозинкиназы в нормальных клетках пока нет. Однако при некоторых типах лейкоза обнаруживаются неправильно сплайсированные мРНК, на которых синтезируются молекулы тирозинкиназы Брутона, лишённые киназной активности^[5].

Отсутствие функциональной формы тирозинкиназы у больных агаммаглобулинемией приводит к сильному снижению количества В-лимфоцитов и антител в крови. Аналогичные мутации в гене тирозинкиназы у мышей вызывают состояние X-сцепленного иммунодефицита. Его проявления менее выражены, чем у людей, например, количество периферических В-лимфоцитов снижено всего вдвое^[6][7].

Распространение и внутриклеточная локализация

Тирозинкиназа Брутона характерна для В-лимфоцитов на разных стадиях их развития: в развивающихся клетках в костном мозге содержится больше всего белка, с выходом клеток в кровь его количество снижается, а в плазматических клетках фермент уже не обнаруживается^[8][9][10]. Кроме того, тирозинкиназа Брутона присутствует и в других клетках костномозгового происхождения: моноцитах/макрофагах, тучных клетках, нейтрофилах, эритробластах, тромбоцитах, дендритных клетках и остеокластах^{[11][12][13][14][15][16][17][18]}. Однако в Т-лимфоцитах эта киназа, по всей видимости, не синтезируется^[10]. Тирозинкиназа Брутона играет более важную роль в судьбе В-лимфоцитов, чем любых других клеток. Это подтверждается тем, что мутации в гене фермента при болезни Брутона затрагивают в первую очередь созревание именно этих клеток^[1]. В клетках других типов функции тирозинкиназы, по всей видимости, дублируются другими ферментами.

Белки, гомологичные тирозинкиназе Брутона млекопитающих, обнаружены также у птиц, рыб и насекомых^[19][20][21]. Однако несмотря на эволюционную консервативность аминокислотной последовательности этих белков, их функции различаются в разных группах организмов. Например, у дрозофилы гомолог тирозинкиназы важен для развития гениталий самцов, в то время как у млекопитающих этот фермент участвует в развитии и функционировании клеток иммунной системы.

Тирозинкиназа Брутона локализуется, главным образом, в цитоплазме клетки. При активации фермент перемещается в плазматическую мембрану за счёт взаимодействия PH-домена (см. ниже) с её компонентами. Небольшое количество белка обнаруживается также в клеточном ядре, это позволяет предполагать, что тирозинкиназа циркулирует между ядром и цитоплазмой. Известно, что экспорт фермента их ядра обеспечивает экспортин Crm1^[22].

Структура

Тирозинкинза Брутона человека состоит из 679 аминокислотных остатков. В белке выделяют следующие домены, начиная с N-конца: PH-домен (домен, гомологичный плекстрину), TH-домен (домен, гомологичный Tec), SH2-домен, SH3-домен и каталитический киназный домен^[1].

Участие во внутриклеточной сигнализации

Функции

Роль в развитии заболеваний

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3 4} Mohamed AJ, Yu L, Bäckesjö CM, Vargas L, Faryal R, Aints A, Christensson B, Berglöf A, Vihinen M, Nore BF, Smith CI (2009). «Bruton's tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain». Immunol Rev 228 (1): 58—73. DOI:10.1111/j.1600-065X.2008.00741.x. PMID 19290921.
2. ↑ Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, Parolini O, Allen RC, Klisak I, Sparkes RS, Kubagawa H, Mohandas T, Quan S, et al. (1993). «Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia». Cell 72 (2): 279—290. DOI:10.1016/0092-8674(93)90667-F. PMID 8425221.
3. ↑ Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F, Hammarström L, Kinnon C, Levinsky R, Bobrow M, et al. (1993). «The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases». Nature 361 (6409): 226—233. DOI:10.1038/361226a0. PMID 8380905.
4. ↑ BTKbase
5. ↑ Feldhahn N, Río P, Soh BN, Liedtke S, Sprangers M, Klein F, Wernet P, Jumaa H, Hofmann WK, Hanenberg H, Rowley JD, Müschen M (2005). «Deficiency of Bruton's tyrosine kinase in B cell precursor leukemia cells». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (37): 13266—13271. DOI:10.1073/pnas.0505196102. PMID 16141323.
6. ↑ Khan WN, Alt FW, Gerstein RM, Malynn BA, Larsson I, Rathbun G, Davidson L, Müller S, Kantor AB, Herzenberg LA, et al. (1995). «Defective B cell development and function in Btk-deficient mice». Immunity 3 (3): 283—299. PMID 7552994.
7. ↑ Kerner JD, Appleby MW, Mohr RN, Chien S, Rawlings DJ, Maliszewski CR, Witte ON, Perlmutter RM (1995). «Impaired expansion of mouse B cell progenitors lacking Btk». Immunity 3 (3): 301—312. PMID 7552995.
8. ↑ Genevier HC, Hinshelwood S, Gaspar HB, Rigley KP, Brown D, Saeland S, Rousset F, Levinsky RJ, Callard RE, Kinnon C, et al. (1994). «Expression of Bruton's tyrosine kinase protein within the B cell lineage». Eur. J. Immunol. 24 (12): 3100—3105. DOI:10.1002/eji.1830241228. PMID 7805739.
9. ↑ Nisitani S, Satterthwaite AB, Akashi K, Weissman IL, Witte ON, Wahl MI (2000). «Posttranscriptional regulation of Bruton's tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells». Proc Natl Acad Sci U S A 97 (6): 2737—2742. PMID 10688914.
10. ↑ ^{1 2} Smith CI, Baskin B, Humire-Greiff P, Zhou JN, Olsson PG, Maniar HS, Kjellén P, Lambris JD, Christensson B, Hammarström L, et al. (1994). «Expression of Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase gene, BTK, is selectively down-regulated in T lymphocytes and plasma cells». J. Immunol. 152 (2): 557—565. PMID 8283037.
11. ↑ Kawakami Y, Yao L, Miura T, Tsukada S, Witte ON, Kawakami T (1994). «Tyrosine phosphorylation and activation of Bruton tyrosine kinase upon Fc epsilon RI cross-linking». Mol. Cell. Biol. 14 (8): 5108—5113. DOI:10.1128/​MCB.14.8.5108. PMID 7518558.
12. ↑ Mukhopadhyay S, Mohanty M, Mangla A, George A, Bal V, Rath S, Ravindran B (1994). «Tyrosine phosphorylation and activation of Bruton tyrosine kinase upon Fc epsilon RI cross-linking». Mol. Cell. Biol. 14 (8): 5108—5113. DOI:10.1128/​MCB.14.8.5108. PMID 7518558.
13. ↑ Futatani T, Miyawaki T, Tsukada S, Hashimoto S, Kunikata T, Arai S, Kurimoto M, Niida Y, Matsuoka H, Sakiyama Y, Iwata T, Tsuchiya S, Tatsuzawa O, Yoshizaki K, Kishimoto T (1998). «Deficient expression of Bruton's tyrosine kinase in monocytes from X-linked agammaglobulinemia as evaluated by a flow cytometric analysis and its clinical application to carrier detection». Blood 91 (2): 595—602. DOI:10.1128/​MCB.14.8.5108. PMID 9427714.
14. ↑ Quek LS, Bolen J, Watson SP (1998). «A role for Bruton's tyrosine kinase (Btk) in platelet activation by collagen». Curr. Biol. 8 (20): 1137—1140. DOI:10.1016/S0960-9822(98)70471-3. PMID 9778529.
15. ↑ Robinson D, Chen HC, Li D, Yustein JT, He F, Lin WC, Hayman MJ, Kung HJ (1998). «Tyrosine kinase expression profiles of chicken erythro-progenitor cells and oncogene-transformed erythroblasts». J Biomed Sci. 5 (2): 93—100. PMID 9662068.
16. ↑ Gilbert C, Levasseur S, Desaulniers P, Dusseault AA, Thibault N, Bourgoin SG, Naccache PH (2003). «Chemotactic factor-induced recruitment and activation of Tec family kinases in human neutrophils. II. Effects of LFM-A13, a specific Btk inhibitor». J. Immunol. 170 (10): 5235—5243. PMID 12734372.
17. ↑ Gagliardi MC, Finocchi A, Orlandi P, Cursi L, Cancrini C, Moschese V, Miyawaki T, Rossi P (2003). «Bruton's tyrosine kinase defect in dendritic cells from X-linked agammaglobulinaemia patients does not influence their differentiation, maturation and antigen-presenting cell function». Clin. Exp. Immunol. 133 (1): 115—122. DOI:10.1046/j.1365-2249.2003.t01-1-02178.x. PMID 12823285.
18. ↑ Lee SH, Kim T, Jeong D, Kim N, Choi Y (2008). «The Tec Family Tyrosine Kinase Btk Regulates RANKL-induced Osteoclast Maturation». J Biol Chem 283 (17): 11526—11534. DOI:10.1074/jbc.M708935200. PMID 18281276.
19. ↑ Нуклеотидная последовательность мРНК BTK Gallus gallus
20. ↑ Haire RN, Strong SJ, Litman GW (1998). «Tec-family non-receptor tyrosine kinase expressed in zebrafish kidney». Immunogenetics 47 (4): 336—337. PMID 9472071.
21. ↑ Baba K, Takeshita A, Majima K, Ueda R, Kondo S, Juni N, Yamamoto D (1999). «The Drosophila Bruton's tyrosine kinase (Btk) homolog is required for adult survival and male genital formation». Mol. Cell. Biol. 19 (6): 4405—4413. PMID 10330180.
22. ↑ Mohamed AJ, Vargas L, Nore BF, Backesjo CM, Christensson B, Smith CI (2000). «Nucleocytoplasmic shuttling of Bruton's tyrosine kinase». J. Biol. Chem. 275 (51): 40614—40619. DOI:10.1074/jbc.M006952200. PMID 11016936.