Синдром Макла

Синдром Макла — Уэльса
МКБ-10	E85.085.0 L50.850.8
OMIM	191900	191900
DiseasesDB	30159	30159
eMedicine	ped/3092	ped/3092
MeSH	D056587	D056587

Синдром Макла — Уэльса (MWS) (иначе холодовой аутовоспалительный синдром) — это мутация в гене CIAS1 с развитием холодового аутовоспалительного синдрома. Является редким аутовоспалительным заболеванием наследственного характера (к 1998 году было описано не более 100 случаев^[1]). Преимущественно этническая распространнёность — народы Северной Европы. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Генетическая основа — мутация гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й хромосомы (1q44) и кодирующего белка криопирина (пурин-подобный белок преимущественно экспрессирующийся в лейкоцитах периферической крови)^[2]. Данный белок является основной образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения pro-IL-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза. Холодовой аутовоспалительный синдром тесно связан с двумя другими синдромами: семейной холодовой крапивницы и мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста — фактически, все связаны с мутациями гена. В целом Синдром Макла — Уэльса относится к группе криопирин-связанных периодических синдромов (англ.)русск. (CAPS)^[3].

Предположительный патогенез

Мутация в гене CIAS1 приводит к увеличению активности белка криопирин. Этот белок отвечает за реакцию организма на повреждение или инфекцию. В это время химическое вещество интерлейкин 1β вырабатывает иммунные клетки макрофаги. Это химическое вещество взаимодействует с рецептором на поверхности других клеток иммунной системы, они дают симптомы воспаления, такие как лихорадка, артрит и недомогание. Во время болезни, повышение активности криопирина приводит к увеличению интерлейкина 1β. Это приводит к воспалению во всём теле с соответствующими симптомами^[4].

Симптомы

Первые симптомы появляются после переохлаждения и переутомления через 1,5 — 2 часа: сыпь, жар (лихорадка). В основном симптомы идут в такой последовательности:

1. Периодическая уртикарная сыпь
2. Жар (лихорадка)
3. Отёк суставов
4. Конъюнктивит
5. Лейкоцитоз
6. Потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва)
7. Амилоидоз почек

Обычно смерть наступает из-за амилоидоза почек или остановки сердца.

История открытия и исследования

Впервые болезнь была описана в 1962 году британскими исследователями Томасом Джеймсом Маклом (англ. Thomas James Muckle) и Майклом Верноном Уэльсом (англ. Michael Vernon Wells)^[5].

Макл и Уэльс описали семью из Дербишира, в которой крапивница, прогрессирующая перцептивная глухота и амилоидоз почек были объединены в преимущественно наследственный синдром. Новооткрытым заболеванием были затронуты пять поколений семьи. Вскрытие двух пациентов показало отсутствие Кортиева органа, атрофию улиткового нерва и амилоидную инфильтрацию почек. В 1969 году американский невролог Джозеф Ти. Блек (англ. Joseph T. Black) описал пораженных болезнью лиц в трех поколениях одной семьи и отметил, боли в конечностях (артралгия), как один из симптомов^[6].

Ревматолог Бертело и соавторы в 1994 году исследовали четыре поколения семьи, в которой у семи членов проявились различные признаки синдрома, связанные с биполярным афтозом (щечной и генитальной молочницей) в пяти случаях и цистинурию в одном, двое других родственников страдали от ихтиоза. Никаких признаков амилоидоза обнаружено не было^[7].

В 1996 году исследователи сообщили о трех поколениях семьи, в которой три сестры страдали интермиттирующей (эпизодической) крапивницей, полиартралгией и периодическими болями в животе. У все троих наблюдавшихся диагностирована микрогематурия, но никаких доказательств амилоидоза почек. Микроскопическая гематурия была установлена также у их матери и дочери одной из них. Ни один из пациентов не имел признаков глухоты^[8].

Гербиг с соавторами в 1998 году описали^[9] 21-летняя женщину и её отца, обое страдавших от Синдрома Макла — Уэльса, у наблюдаемых задокументированы повышенные сывороточные уровни ИЛ-6 во время вспышки крапивницы. Симптомы и высокий уровень ИЛ-6 показали циркадный паттерн у дочери. Её крапивница преимущественно локализовалась на туловище и конечностях, была незудящая, и, казалось, следовала «внутренним часам» начинаясь после полудня, достигая кульминации к позднему вечеру, и затем исчезая в течение ночи. Все это часто сопровождалось лихорадкой, ознобами, спазмом кожных мышц, общим недомоганием и болями в конечностях, симптомы, как правило, чаще всего фиксировались по понедельникам. Утром не было абсолютно никаких симптомов. Пациент не может определенно выделить факторы приводящие к этому за исключением усталости и перегрева вызванного солнечной погодой. В возрасте 7 лет, аудиограмма показала умеренную нейросенсорную тугоухость, но родители отказались от дальнейших исследований, поскольку отец, страдавший от аналогичных симптомов и показывавший постоянно повышенную скорость оседания эритроцитов, напротив чувствовал себя совершенно здоровым.

Исследовательская группа Гербига также заявила, что только около 100 случаев синдрома совмещающего симптомы крапивницы глухоты и амилоидоза были зарегистрированы после описания синдрома Маклом и Уэллсом в 1962 году у 9 членов семьи из Дербишира. Они предположили, что некоторые из спорадических случаев, в частности вероятно, были смешаны с другими расстройствами, к примеру, Синдрома CINCA (хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром)^[10]. Они также указали на спорадический случай описанный Линке и соавторами^[11] в 1983 году в качестве вероятного примера к выдвинутой Маклом и Уэллсом конечной симптоматике синдрома^[9].

Либерман и соавторы описали гистологические особенности поражения кожи в спорадическом случае Синдрома Макла — Уэльса. Так пациент, 54-летний мужчина, имел бессимптомные, затухающие очаги высыпаний начиная с возраста 2 месяцев, часто сопровождавшизся ознобом, артралгией, и на поздних стадиях, боли нижних конечностей. Его детство было осложнено стойкими лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, отеком диска зрительного нерва, анемией, «подагрическими» артритами, и увеличение скорости оседания эритроцитов без видимой причины. В возрасте 19 лет, перцептивная тугоухость привела к необходимости ношения двухсторонних слуховых аппаратов, кроме того был прописан курс антибиотиков против почечной инфекции. В свои 20-е и 30-е годы, у него было несколько эпизодов культуро-отрицательного, эозинофильного менингита с комой или судорогами. Установлено, что это была частичная реакция на кортикостероиды, и следовательно, исследователи предположили васкулит центральной нервной системы. Мозговая биопсия показала хронический менингит с васкулярной астроглиальной реакцией без васкулита. В свои 30-е и 40-е годы, он страдал рецидивными болями в животе, обильным поносом и нефротическим синдромом требующим перитонеального диализа. Ректальные и почечной биопсии показали амилоидные отложения. В возрасте 50 лет ему была сделана двухсторонняя трансплантация роговицы по причине ленточной кератопатии (кальцификации роговицы). В возрасте 54 лет, несмотря на противовоспалительную терапию в том числе преднизолоном, азатиоприном и циклоспорином, его состояние постепенно ухудшилось, и он умер во время гипотензивного эпизода. Семейный анамнез был отрицательным для того что бы сделать вывод о соответствии симптомам Синдрома Макла — Уэльса. Диагноз Синдром Макла — Уэльса был поставлен лишь незадолго до смерти пациента^[12].

Диагностика

В клинике отмечаются приступы лихорадки, сопровождающиеся артралгией, уртикарной сыпью (без зуда), явлениями конъюнктивита, реже — микрогематурия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, боли в животе. Иногда встречаются другие симптомы, характерные для родственных синдромов CAPS: провокация холодом, неврологические проявления (галлюцинации). У больных выявляют положительный тест ревматических розеток, увеличение содержания IgG и IgA, повышение СОЭ, лейкоцитоз. При лабораторном исследовании во время приступа выявляют повышение С-реактивного белка, лейкоцитоз. Прогноз определяется глухотой, развивающейся вследствие атрофии слухового нерва, симптомами прогрессирующего мультиорганного амилоидоза АА типа.

Лечение

• Анакинра (МНН, торговое наименование — Кинерет), рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1Р. Назначение этого препарата больным приводит к исчезновению воспалительных симптомов уже через день после начала лечения, может привести к улучшению слуха^[13]; также иногда применяются стероиды в высоких дозах.
• Рилонацепт (англ.)русск. (МНН, также известный как IL-1 Trap, торговое название — Аркалист), ингибитор Интерлейкина 1, димерный гибридный белок для лечения CAPS.
• Канакинумаб (англ.)русск. (МНН, торговое название — Иларис), человеческие моноклональные антитела направленные против интерлейкина-1β.

В популярной культуре

В 14 серии 7 сезона телесериала «Доктор Хаус» с этим синдромом обратился пациент.

Примечания

1. ↑ Gerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? Quart. J. Med. 91: 489—492, 1998.
2. ↑ Cuisset, L., Drenth, J. P. H., Berthelot, J.-M., Meyrier, A., Vaudour, G., Watts, R. A., Scott, D. G. I., Nicholls, A., Pavek, S., Vasseur, C., Beckmann, J. S., Delpech, M., Grateau, G. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome 1q44. Am. J. Hum. Genet. 65: 1054—1059, 1999. PMID 10486324
3. ↑ Hoffman, H. M., Mueller, J. L., Broide, D. H., Wanderer, A. A., Kolodner, R. D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nature Genet. 29: 301—305, 2001. PMID 11687797
4. ↑ Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, Lee WP, Weinrauch Y, Monack DM, Dixit VM. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. Nature 440 (7081): 228–32. (9 March 2006). PMID 16407890
5. ↑ Muckle, T. J., Wells, M. Urticaria, deafness and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Quart. J. Med. 31: 235—248, 1962. PMID 14476827
6. ↑ Black, J. T. Amyloidosis, deafness, urticaria and limb pains: a hereditary syndrome. Ann. Intern. Med. 70: 989—994, 1969. PMID 5769632
7. ↑ Berthelot, J.-M., Maugars, Y., Robillard, N., Pascal, O., Stalder, J.-F., David, A., Prost, A. Autosomal dominant Muckle-Wells syndrome associated with cystinuria, ichthyosis, and aphthosis in a four-generation family. Am. J. Med. Genet. 53: 72-74, 1994. PMID 7802040
8. ↑ Throssell, D., Feehally, J., Trembath, R., Walls, J. Urticaria, arthralgia, and nephropathy without amyloidosis: another variant of the Muckle-Wells syndrome? Clin. Genet. 49: 130-133, 1996. PMID 8737977
9. ↑ ^{1 2} Gerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? Quart. J. Med. 1998 Jul;91(7): 489-492. PMID 9797932
10. ↑ Prieur, A. M., Griscelli, C., Lampert, F., Truckenbrodt, H., Guggenheim, M. A., Lovell, D. J., Pelkonnen, P., Chevrant-Breton, J., Ansell, B. M. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome: a specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 66: 57-68, 1987. PMID 3482735
11. ↑ Linke, R. P., Heilmann, K. L., Nathrath, W. B. J., Eulitz, M. Identification of amyloid A protein in a sporadic Muckle-Wells syndrome: N-terminal amino acid sequence after isolation from formalin-fixed tissue. Lab. Invest. 48: 698-704, 1983. PMID 6406764
12. ↑ Lieberman, A., Grossman, M. E., Silvers, D. N. Muckle-Wells syndrome: case report and review of cutaneous pathology. J. Am. Acad. Derm. 39: 290-291, 1998. PMID 9704852
13. ↑ Rynne M, MacLean C, Bybee A, McDermott MF, Emery P. Hearing improvement in a patient with variant Muckle‐Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism. Annals of the rheumatic diseases. 2006 April; 65(4): 533-4. PMC 1798106. PMID 16531551

Литература

• Синдром Макла — Уэльса, MWS на сайте Центр Молекулярной Генетики
• Синдром Muckle-Wells на сайте ЭЛЕКТРОННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ БИБЛИОТЕКА