Ламин A/C

ламин A/C

Обозначения
Символы	LMNA; LMN1, CMD1A, LGMD1B, PRO1
Entrez Gene	4000
HGNC	6636
OMIM	150330
RefSeq	NM_170707
UniProt	P02545
Другие данные
Локус	1-я хр., 1q22

Ламин A/C — белки человека, принадлежащие к семейству ламинов и кодируемые геном LMNA на первой хромосоме. Ламины (у позвоночных имеются три формы: A, B, C) сплетаются под мембраной клеточного ядра в слой, называемый ядерной ламиной. Они слабо изменились в ходе эволюции, поскольку играют важнейшую роль в разборке и последующей сборке ядра при клеточном делении, закреплении хроматина в ядре. Альтернативный сплайсинг гена LMNA приводит к образованию ламина A и ламина C.

Молекулярная масса ламина A оценивается в 74 кДа, ламина C - в 65 кДа. На протяжении 566 аминокислот два белка идентичны, затем у ламина A следует уникальный отрезок в 98 аминокислот (на C-окончании). У ламина C на C-окончании находится специфический для него отрезок в 6 аминокислот. Оба белка содержат 360-аминокислотный альфа-спиральный домен, напоминающий альфа-спиральный стержень, типичный для промежуточных филаментов.^[1]

Ламин A образуется не сразу, а путём процессинга неактивного прекурсора преламина A.^[2]

Клиническое значение

Основная статья: ламинопатии

Мутации и вариации гена LMNA ассоциированы с мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса, семейной частичной липодистрофией, конечностно-поясной мышечной дистрофией, дилатационной кардиомиопатией, болезнью Шарко-Мари-Тута и синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Синдром прогерии, исключительно редкое расстройство, вызывается синтезом ламина A неправильной формы, называемой прогерином.

Иллюстрации

Генерация нормальной формы ламина A (слева). Неспособность сгенерировать зрелый белок нормальной формы (справа) приводит к образованию патологического ламина под названием "прогерин". В свою очередь, прогерин нарушает функционирование клеточного ядра, приводя к ускоренному старению (ниже).

Гипотетический молекулярный механизм прогерии. Необратимое фарнезилирование белка превращает его в патогенный прогерин, который, вероятно, застревает в ядерной мембране, нарушая её форму и придавая ей хрупкость, делая её неспособной противостоять физическому стрессу. Нарушаются взаимодействия ламины с белками ядерной оболочки, ядерные поры располагаются неравномерно. Гетерохроматин теряет сцепление с ядерной оболочкой и спутывается, что нарушает его взаимодействия с РНК-полимеразой II, факторами сплайсинга РНК, факторами транскрипции, приводя в беспорядок экспрессию генов. Гипотеза из статьи Coutinho et al. Immunity & Ageing 2009.^[3]

Ультраструктурный анализ оболочки ядра фибробласта, взятого у пациента с прогерией. Заметны выпячивания оболочки. Фото a: масштаб 2 μm. Фото b, c: масштаб 500 nm. Paradisi et al. BMC Cell Biology 2005.^[4]

Конфокальный анализ фибробластов кожи здоровых персон (верхний ряд) и лиц с прогерией (нижний ряд) после 30-минутного воздействия высокой температуры (45 °C). Снимки немедленно после стресса, через 24 часа и через 48 часов. Окрашивание: иммунная флуоресценция с использованием антител к ламину A/C. Paradisi et al. BMC Cell Biology 2005.^[4]

Примечания

1. ↑ Fisher DZ, Chaudhary N, Blobel G (September 1986). «cDNA sequencing of nuclear lamins A and C reveals primary and secondary structural homology to intermediate filament proteins». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (17): 6450–4. PMID 3462705.
2. ↑ Weber K, Plessmann U, Traub P (November 1989). «Maturation of nuclear lamin A involves a specific carboxy-terminal trimming, which removes the polyisoprenylation site from the precursor; implications for the structure of the nuclear lamina». FEBS Lett. 257 (2): 411–4. PMID 2583287.
3. ↑ Coutinho HD, Falcão-Silva VS, Gonçalves GF, da Nóbrega RB (2009). «Molecular ageing in progeroid syndromes: Hutchinson-Gilford progeria syndrome as a model». Immun Ageing 6: 4. DOI:10.1186/1742-4933-6-4. PMID 19379495.
4. ↑ ^{1 2} Paradisi M, McClintock D, Boguslavsky RL, Pedicelli C, Worman HJ, Djabali K (2005). «Dermal fibroblasts in Hutchinson-Gilford progeria syndrome with the lamin A G608G mutation have dysmorphic nuclei and are hypersensitive to heat stress». BMC Cell Biol. 6: 27. DOI:10.1186/1471-2121-6-27. PMID 15982412.