- Деацетилазу гистонов (HDAC)
-
Деацетилазы гистонов (Histone deacetylases, HDACs), К. Ф. 3.5.1 — ферменты катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина гистонов, внесенные ферментами гистонацетилазами (histone acetylases, HATs) в остатки K3 и K14 гистона Н3 и K5, K8, K12 и K16 гистона Н4, а также остатки некоторых лизинов гистонов Н2А и Н2B. Модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, гистондеацетилазы играют важную роль в регуляции экспрессии генов. В то время как гиперацетилирование гистонов под действием гистонацетилаз обычно связанно с повышением транскрипционной активности, гистондеацетилазы вызывют гипоацетилирование и вследствие, репрессию генов. Гипоацетилирование приводит к уменьшению промежутка между нуклеосомой и намотанной на неё ДНК. Более плотная упаковка ДНК уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что приводит к транскрипционной репрессии. Обычно гистондеацетилазы действуют в составе крупных комплексов, вместе с другими белками подавляющими активность хроматина. Субстратами гистондеацетилаз могут быть не только гистоны, но и некоторые другие белки (p53, E2F, a-тубулин и MyoD).
Содержание
Классификация
Семейство состоит из 18 белков, пренадлежщих к 4 классам. 11 представителей, принадлежащие к I (reduced potassium dependency 3 (RPD3)-подобные; HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8) , II (класс дрожжевой гистон деацетилазы 1, Hda1; не путать с HDACI!; HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, HDAC10) и IV классам (HDAC11), названы «классическими» гистон деацетилазами, в то время как представители класса III названы сиртуинами. Представители I и II классов ингибируются трихостатином А (ТСА, TSA), в то время как представители других классов нечувствительны к нему.
У растений семейство гистондеацетилаз тоже включает 18 представителей, принадлежащих к 3 классам: I (RPD3-подобные), HD-туины (встречающиеся только у растений) и сиртуины.
Механизм катализа
Последовательность из 390 остатков аминокислот образует каталитический домен классических HDAC, который включает также высококонсервативные аминокислоты. Активный сайт представляет собой слегка искривленный трубчатый карман с более широким дном. Ацетильная группа удаляется путем системы с переменой заряда, состоящей из двух соседних гистидинов, двух аспартатов (на расстоянии примерно 30 аминокислот от гистидинов, разделены приблизительно 6 аминокислотами), а также тирозина (123 аминокислот от аспартатов). Важный компонент системы перемены зарядов — Zn2+, связанный на дне кармана. Для катализа также важны другие кофакторы: большинство рекомбинантных гистондеацетилаз неактивно.
Сиртуины
Особенность сиртуинов (название взято от одного из представителей — silent information regulator 2 (Sir2)) — использование НАД+ как субстрата. Они не чувствительны к ингибированию ТСА, но чувствительны к сиртинолу. У дрожжей главным образом деацетилирует Н4К16, Н3К56 и Н3К9; в меньшей степени — Н3К14. Дрожжевой Sir2 участвует, прежде всего в сайленсинге теломерных последовательностей, рРНК, молчащего локуса типа спаривания, а также в подавлении рекомбинации рДНК. Sir2 также участвует в регуляции продолжительности жизни: он вовлечен в предотвращение образования внехромосомных колец рДНК, связанных со старением клетки. Sir2 у дрожжей, а также его гомологи у млекопитающих играют ключевую роль в эпигенетическом сайленсинге генов, в репарации и рекомбинации ДНК, клеточном цикле, организации микротрубочек и регуляции старения.
Ингибиторы гистондеацетилаз (HDACi)
На настоящий момент существует ряд ингибиторов гистондеацетилаз, начиная со сложных соединений выделенных из бактерий и грибов (ТСА, тапоксин), и кончая относительно простыми соединениями (бутират). Ингибиторы классических деацетилаз функционируют путем вытеснения иона цинка из активного центра и таким образом инактивируя систему смены зарядов. ТСА обладает оптимальной конформацией для попадания в активный центр, имея гидроксаматную группу и пятиуглеродный линкер перед фенильной группой. ТСА вызывает наисильнейший обратимый эффект из известных HDACi (его IC50% находится в наномолярной области). HDACi вызывают гиперацетилирование, активацию транскрипции, и по некоторым данным, активное деметилирование ДНК. Поскольку HDACi замедляют рост и приводят к дифференцировке и апоптозу раковых клеток, ведутся активные разработки по их применению для терапии рака.
См. также
Литература
1. de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, Kemp S, van Kuilenburg AB (March 2003). «Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family». Biochem. J. 370 (Pt 3): 737-49. doi:10.1042/BJ20021321. PMID 12429021.
2. Hollender C and Zhongchi Liu Z (July 2008). «Histone Deacetylase Genes in Arabidopsis Development» Journal of Integrative Plant Biology Volume 50, Issue 7, Pages 875—885 PMID: 18713398
Wikimedia Foundation. 2010.
