Вариация числа копий генов

Вариация числа копий (англ. Copy number variation, CNV) — вид генетического полиморфизма, к которому относят различия индивидуальных геномов по числу копий хромосомных сегментов размером от 1 тыс. до нескольких млн. пар оснований. CNV возникают в результате несбалансированных хромосомных перестроек, таких как делеции и дупликации. Значительный полиморфизм по CNV у человека стал очевиден после окончания полного секвенирования нескольких геномов^[1][2]. Крупные делеции или дупликации могут быть выявлены при микроскопическом анализе метафазных хромосом, однако, подавляющая часть CNV выявляется при помощи сравнительной геномной гибридизации и при полногеномном SNP-генотипировании.

Результатом вариации может явиться снижение или повышение числа копий определенного гена, и, следовательно, пониженная или повышенная экспрессия продукта гена — белка или некодирующей РНК. Влияние числа копий гена на фенотип было отмечено еще в 1930 годах, в частности, было показано, что дупликация гена Bar у дрозофилы вызывает сужение глаз, или «Bar-фенотип»^[3].

Исследование количества копий генов при распространённых заболеваниях позволяет уточнить роль генов, поскольку число их копий ранее почти не учитывалось. Генетические карты, показывающие количество копий генов, могут использоваться для исследования унаследованных вариаций, связанных с передаваемыми из поколения в поколение отклонениями. Построение генетических карт здоровых людей полезно для отсеивания тех вариаций, которые, возникая при хромосомных аберрациях, не вносят вклад в патологические проявления; это позволит сузить круг генов-кандидатов. Наконец, изучение вариаций числа копий позволяет построить более точную геномную карту человека и других организмов.

Ученые, исследующие эволюцию геномов, иногда используют знания о различиях в числе генов, сравнивая геномы двух родственных видов, например, человека и шимпанзе^[4].

Роль в заболеваниях

Различия в числе копий генов могут обуславливать предрасположенность либо повышенную устойчивость организма к заболеваниям. Например, повышенное число копий гена CCL3L1 ассоциировано со сниженной восприимчивостью к ВИЧ^[5], а пониженное число копий FCGR3B может способствовать развитию системной красной волчанки и иных воспалительных аутоимунных заболеваний^[6].

Вариации числа копий могут быть связаны с аутизмом^[7][8], трудностями в обучении^[9], предрасполагать к развитию шизофрении^[8][10].

Примечания

1. ↑ Sebat J, et al. (2004). «Large-scale copy number polymorphism in the human genome». Science 305: 525–528. DOI:10.1126/science.1098918. PMID 15273396.
2. ↑ Iafrate A, et al. (2004). «Detection of large-scale variation in the human genome». Nature Genetics 36: 949-51: 949. DOI:10.1038/ng1416. PMID 15286789.
3. ↑ Bridges, C. B. The Bar 'gene': a duplication. Science 83, 210—211 (1936)
4. ↑ Perry GH, Yang F, Marques-Bonet T, Murphy C, Fitzgerald T, Lee AS, Hyland C, Stone AC, Hurles ME, Tyler-Smith C, Eichler EE, Carter NP, Lee C, Redon R (November 2008). «Copy number variation and evolution in humans and chimpanzees». Genome Res. 18 (11): 1698–710. DOI:10.1101/gr.082016.108. PMID 18775914.; Популярный обзор на русском языке: Поиск отличий от обезьян привёл людей к стёртым генам, 13 ноября 2008 г., «Мембрана».
5. ↑ Gonzalez, E. et al. (2005). «The Influence of CCL3L1 Gene-Containing Segmental Duplications on HIV-1/AIDS Susceptibility». Science 307: 1434–1440. DOI:10.1126/science.1101160. PMID 15637236.
6. ↑ Aitman T. J. et al. (2006). «Copy number polymorphism in Fcgr3 predisposes to glomerulonephritis in rats and humans». Nature 439: 851–855. DOI:10.1038/nature04489. PMID 16482158.
7. ↑ Sebat, J., et al. (2007). «Strong association of de novo copy number mutations with autism». Science 316: 445. DOI:10.1126/science.1138659. PMID 17363630.
8. ↑ ^{1 2} Cook EH, Scherer SW (2008). «Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions». Nature 455 (7215): 919–23. DOI:10.1038/nature07458. PMID 18923514.
9. ↑ Knight, S., et al. (1999). «Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation». The Lancet 354: 1676. DOI:10.1016/S0140-6736(99)03070-6.
10. ↑ St Clair D (2008). «Copy number variation and schizophrenia». Schizophr Bull. DOI:10.1093/schbul/sbn147. PMID 18990708.

Ссылки

• Copy Number Variation Project — Проект «Вариация Числа Копий», Институт Сэнгера.
• С сайта Schizophrenia Research Forum:
  • Copy Number Variations in Schizophrenia: Rare But Powerful? — 27 марта 2008, обзор двух публикаций. Перевод: «Вариация числа копий при шизофрении: редко, но метко?»
  • Variations Are a Theme: Copy Number Mutations in Sporadic Schizophrenia — 30 мая 2008, обзор одной публикации. Перевод: Вариации затмили тему. Вариации числа копий при спорадической шизофрении
  • More Evidence for CNVs in Schizophrenia Etiology—Jury Still Out on Practical Implications — 31 июля 2008, обзор трёх публикаций. Перевод: И опять свидетельства связи ВЧК с этиологией шизофрении — но практическое значение пока трудно оценить.