Глутатион

Структурная формула глутатиона

Трёхмерная модель глутатиона

Глутатион (2-амино-5-{[2-[(карбоксиметил)амино]- 1-(меркаптометил)-2-оксоэтил]амино}-5-оксопентаноевая кислота, англ. glutathione, GSH) — это трипептид γ-глутамилцистеинилглицин. Глутатион содержит необычную пептидную связь между амино-группой цистеина и карбокси-группой боковой цепи глутамата. Важность глутатиона в клетке определяется его антиоксидантными свойствами. Фактически глутатион не только защищает клетку от таких токсичных агентов, как свободные радикалы, но и в целом определяет редокс-статус внутриклеточной среды.^[1]

В клетке тиоловые группы находятся в восстановленном состоянии (SH) в концентрации около 5 мМ. Фактически, такая высокая концентрация глутатиона в клетке приводит к тому, что он восстанавливает любую дисульфидную связь (S-S), образующуюся между цистеинами цитозольных белков. При этом восстановленная форма глутатиона GSH превращается в окисленную GSSG. Восстанавливается окисленный глутатион под действием фермента глутатионредуктаза, которая постоянно находится в клетке в активном состоянии и индуцируется при оксидативном стрессе. Отношение восстановленный/окисленный глутатион внутри клетки является одним из важнейших параметров, который показывает уровень внутриклеточной токсичности (уровень оксидативного стресса).

Биосинтез

Глутатион не является незаменимым веществом и может быть синтезирован из аминокислот L-цистеина, L-глутаминовой кислоты и глицина.

Биосинтез происходит в две стадии

Синтез происходит в две АТР-зависимые стадии:

• На первой стадии синтезируется гамма-глутамилцистеин из L-глутамата и цистеина ферментом гамма-глутамилцистеин синтетазой (или глутаматцистеин лигазой). Данная реакция является лимитирующей в синтезе глутатиона.
• На второй стадии фермент глутатион синтетаза присоединяет остаток глицина к С-концевой группе гамма-глутамилцистеина.

Глутаматцистеин лигаза

Фермент Глутаматцистеин лигаза (GCL) это гетеродимер, состоящий из каталитической (GCLC) и регуляторной субъединицы(GCLM). Каталитическая субъединица обеспечивают каталитическую активность фермента, а регуляторная — повышает каталитическую эффективность. Мыши, не имеющие гена каталитической субъединицы, умирают до рождения.^[2] Мыши, не имеющие гена регуляторной субъединицы, не имеют фенотипических проявлений, хотя показывают пониженный уровень глутатиона (GSH) и имеют повышенную чувствительность к токсическим поражениям.^[3][4][5]

Все клетки организма человека способны синтезировать глутатион, тем не менее фермент глутатион-синтаза в печени крайне необходима. После рождения, мыши, у которых ген каталитической субъединицы не экспрессируется только в печени, живут не более одного месяца. Смерть вызвана повреждением митохондрий и недостаточностью печени.^[6]

Путь биосинтеза глутатиона показан для некоторых прокариот, цианобактерий и протеобактерий, но отсутствует у многих бактерий. Многие эукариоты синтезируют глутатион, например, человек, но некоторые не синтезируют, например, Leguminosae, Entamoeba, и Giardia. Из архей глутатитон могут синтезировать только галобактерии.^[7][8]

Функция

Глутатион участвует в синтезе лейкотриенов и является кофактором фермента глутатионпероксидазы. Он также важен в качестве гидрофильной молекулы, которая присоединяется ферментами печени к гидрофобным токсическим веществам в процессе их биотрансформации с целью выведения из организма (в составе желчи). Как часть глиоксалазной ферментативной системы глутатион участвует в реакции детоксификации метилглиоксаля, токсического побочного продукта метаболизма. Глиоксалаза I (КФ 4.4.1.5) превращает метилглиоксаль и восстановленный глутатион в лактоилглутатион. Глиоксалаза II (КФ 3.1.2.6) гидролизует лактоилглутатион на глутатион и лактат (молочную кислоту).

Глутатион является субстратом реакций конъюгирования и восстановления, катализируемых глутатион-S-трансферазой в цитозоле, микросомах и в митохондриях.

Глутатион плохо всасывается желудочно-кишечным трактом^[9][10], поэтому для восстановления нормального уровня глутатиона в случае патологии назначают N-ацетилцистеин.^[11][12]

Примечания

1. ↑ Strużńka L, Chalimoniuk M, Sulkowski G. (September 2005). «The role of astroglia in Pb-exposed adult rat brain with respect to glutamate toxicity». Toxicology 212 (2-3): 185-194. PMID 15955607. Проверено 2006-05-05.
2. ↑ Dalton, TP (2000). «Knockout of the Mouse Glutamate Cysteine Ligase Catalytic Subunit (Gclc) Gene: Embryonic Lethal When Homozygous, and Proposed Model for Moderate Glutathione Deficiency When Heterozygous». Biochem Biophys Res Commun. 279 (2): 324. DOI:10.1006/bbrc.2000.3930.
3. ↑ Yang Y, et al. (2002). «Initial Characterization of the Glutamate-Cysteine Ligase Modifier Subunit Gclm(-/-) Knockout Mouse. NOVEL MODEL SYSTEM FOR A SEVERELY COMPROMISED OXIDATIVE STRESS RESPONSE». J Biol Chem 277 (51): 49446. DOI:10.1074/jbc.M209372200. PMID 12384496.
4. ↑ Giordano G, et al. (2007). «Organophosphorus insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of glutathione deficiency». Toxicol Appl Pharmacol 219 (2-3): 181. DOI:10.1016/j.taap.2006.09.016.
5. ↑ McConnachie LA, Mohar I, Hudson FN, et al (Oct 2007). «Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice». Toxicol Sci. 99 (2): 628–36. DOI:10.1093/toxsci/kfm165. PMID 17584759.
6. ↑ Chen Y, et al. (2007). «Hepatocyte-specific GCLC deletion leads to rapid onset of steatosis with mitochondrial injury and liver failure». Hepatology 45: 1118. DOI:10.1002/hep.21635.
7. ↑ Shelley D. Copley and Jasvinder K. Dhillon (2002). «Lateral gene transfer and parallel evolution in the history of glutathione biosynthesis genes» (free full text). Genome biology 3: research0025.1. DOI:10.1186/gb-2002-3-5-research0025.
8. ↑ Grill D, Tausz T, De Kok LJ Significance of glutathione in plant adaptation to the environment. — Springer. — ISBN 1402001789
9. ↑ AIDS Line Update
10. ↑ Witschi A, et. al. The systemic availability of oral glutathione. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43(6):667-9
11. ↑ Glutathione information for Physicians
12. ↑ Biochemical manipulation of intracellular glutathione levels influences cytotoxicity to isolated human lymphocytes by sulfur mustard.