Прионы

Прионы
МКБ-10	A81
МКБ-9	046046

У этого термина существуют и другие значения, см. Прионы (значения).

Не путать с гипотетическими элементарными частицами — преонами

Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (т. н. «медленные инфекции»).

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Прионы — единственные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот.

История

В этом разделе не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники. Эта отметка установлена 12 мая 2011.

Во второй половине XX века врачи столкнулись с необычным заболеванием человека — постепенно прогрессирующим разрушением головного мозга, происходящим в результате гибели нервных клеток. Это заболевание получило название губчатой энцефалопатии. Похожие симптомы были известны давно, но наблюдались они не у человека, а у животных (скрейпи овец), и долгое время между ними не находили достаточной обоснованной связи.

Новый интерес к их изучению возник в 1996 г., когда в Великобритании появилась новая форма заболевания, обозначаемая как «новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD)».

Важным событием было распространение «коровьего бешенства» в Великобритании, эпидемия которого была сначала в 1992—1993 гг, а потом и в 2001 г охватила несколько европейских государств, но тем не менее экспорт мяса во многие страны не был прекращён. Заболевание связывают с использованием «прионизированной» костной муки в кормах и премиксах, изготовленной из туш павших или заболевших животных, возможно, и не имевших явных признаков заболевания.

Пути переноса причинного фактора болезни, механизмы проникновения прионов в организм и патогенез заболевания изучены пока недостаточно.

В 1997 г. американскому врачу Стенли Прузинеру была присуждена Нобелевская премия за изучение прионов.

Свойства молекул

В этом разделе не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники. Эта отметка установлена 12 мая 2011.

Прионовые белки млекопитающих не сходны с прионовыми белками дрожжей по аминокислотной последовательности. Несмотря на это, основные структурные особенности (формирование амилоидных волокон и высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому) у них общие. Вместе с тем, прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от вида к виду.

Правый рисунок — модель двух конформаций приона; слева известная, нормальная, конформация структуры терминального участка C-terminal PrP^C. (для отображения/загрузки см. RCSB Protein Databank).

Молекулярные основы патогенеза

Предполагаемый механизм «размножения» прионов.

В ходе исследований мозговых тканей умерших от прионных инфекций животных было показано, что прионы не содержат нуклеиновых кислот, а представляют собой белки.^[1] Одним из первых охарактеризованных прионных белков стал PrP (от англ. prion-related protein или protease-resistant protein) массой около 35 кДа. Известно, что PrP может существовать в двух конформациях — «здоровой» — PrP^C, которую он имеет в нормальных клетках (C — от англ. cellular — «клеточный»), в которой преобладают альфа-спирали, и «патологической» — PrP^Sc, собственно прионной (Sc- от scrapie), для которой характерно наличие большого количества бета-тяжей. При попадании в здоровую клетку, PrP^Sc катализирует переход клеточного PrP^C в прионную конформацию. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрил (амилоидов), что в конце концов приводит к гибели клетки. Высвободившийся прион, по-видимому, оказывается способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель.

Функции белка PrP^C в здоровой клетке — поддержание качества миелиновой оболочки, которая в отсутствие этого белка постепенно истончается. В норме белок PrP^C ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. Он может совершать циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзоцитоза^[2]. Один такой цикл длится около часа.^{[источник не указан 908 дней]} В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула PrP^C может разрезаться протеазами на две примерно равные части^{[источник не указан 1309 дней]}.

До конца механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Считается (но ещё не полностью доказано), что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки трансляции, процессы протеолиза — считаются главными кандидатами на механизм возникновения прионов. Согласно недавно проведённым исследованиям прионы способны к дарвиновской эволюции за счёт действия естественного отбора.^[3]

Есть данные, дающие основание считать, что прионы являются не только инфекционными агентами, но и имеют функции в нормальных биопроцессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения.

Классификация

Прионы млекопитающих — возбудители губчатой энцефалопатии
ICTVdb Code	Заболевание	Носитель	Название приона	PrP изоформа
90.001.0.01.001.	Скрейпи	овцы и козы	Прион скрейпи	OvPrPSc
90.001.0.01.002.	Трансмиссивная энцефаломиопатия норок (ТЭН)	Норки	Прион ТЭН	MkPrPSc
90.001.0.01.003.	Chronic wasting disease (CWD)	олени и лоси	CWD прион	MDePrPSc
90.001.0.01.004.	Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС)	Коровы	Прион ГЭКРС	BovPrPSc
90.001.0.01.005.	Губчатая энцефалопатия кошачьих (ГЭК)	Кошки	Прион ГЭК	FePrPSc
90.001.0.01.006.	Губчатая энцефалопатия экзотических копытных (EUE)	Антилопы и большой куду	EUE прион	NyaPrPSc
90.001.0.01.007.	Куру	Люди	Прион куру	HuPrPSc
90.001.0.01.008.	Болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ)	Люди	Прион БКЯ	HuPrPSc
	(New) Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD, nvCJD)	Люди	vCJD прион	HuPrPSc
90.001.0.01.009.	Синдром Герстманна—Штройслера—Шейнкера (GSS)	Люди	GSS прион	HuPrPSc
90.001.0.01.010.	Фатальная семейная бессонница (ФСБ)	Люди	Прион ФСБ	HuPrPSc

Этиология

В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники. Эта отметка установлена 12 мая 2011.

Человек может заразиться прионами, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта ^{[источник не указан 1113 дней]}. Так как стенками кишечника они не адсорбируются, то могут проникать в кровь только через поврежденные ткани. В конечном итоге они попадают в центральную нервную систему. Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD), которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство).

На практике доказана возможность прионов заражать организм мышей воздушно-капельным путем.

Прионы могут проникать в тело и парентеральным путем. Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из человеческих гипофизов (главным образом гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации^{[источник не указан 984 дня]}. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ятрогенная (1CJD).

При определённых, неизвестных условиях, в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного белка в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (sCJD), впервые описанная в 1920 г. независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом. Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с фактом, что в норме в человеческом теле постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным Аппаратом Гольджи. Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба согласно этой теории является нарушение функции Аппарата Гольджи в клетках^{[источник не указан 984 дня]}.

Особую группу прионовых заболеваний представляют собой наследственные (врожденные) болезни, вызванные мутацией гена прионового белка, который делает возникший прионовый белок более подверженным спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращения их в прионы. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (fCJD), которая наблюдается в ряде стран мира^{[источник не указан 984 дня]}.

При прионовой патологии наивысшая концентрация прионов обнаружена в нервной ткани заражённых людей. Прионы встречаются в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено. Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые, более чувствительные методы диагностики откроют это количество прионов, разбросанное по различным тканям. В данном случае, однако, речь пойдёт о «физиологическом» уровне прионов, которые не представляют собой никакой угрозы для человека^{[источник не указан 984 дня]}.

Пути заражения

В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники. Эта отметка установлена 12 мая 2011.

Гистологический препарат, поражение ткани прионами с образованием характерной губчатой структуры.

Очень мало известно о молекулярном характере прионов, вызывающих заболевания. Заражение могут вызвать примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов — устойчивость к действию ферментов, расщепляющих белки, ставшие ненужными. Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов. Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости, чтобы прионы были навсегда внесены в организм. Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, заражённых прионами. Процесс трансформации «здоровых» прионовых белков в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте.

Ход болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном прионового белка, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки. Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В случае нового варианта (nvCJD) был пока что описан лишь один вид приона, сходный с прионами скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией. Поэтому течение заболевания у человека и животных, заражённых новым вариантам, практически одинаково. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описаны примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека. Течение овечьего прионового заболевания в зависимости от рода прионов значительно отличается — от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного.

Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии^{[источник не указан 1113 дней]}, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев.

У пациентов, больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба, прионы распространяются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканях, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее — в лимфатической ткани.

Пока что не был зарегистрирован ни один случай переноса нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD) при медицинском вмешательстве, что является, разумеется, хорошей новостью. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5-8 месяцев до 10-15 лет).^{[источник не указан 1113 дней]}

Прионы и медицинские инструменты

В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники. Эта отметка установлена 12 мая 2011.

Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Дезинфекционные средства, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Надёжно их ликвидируют дезинфицирующие реактивы — сильные окислители, разрушающе действующие на белки.^{[источник не указан 1113 дней]}

Другое затруднение представляет собой стойкость прионов к высоким температурам. Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 минут невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение. Стойкость к высоким температурам ещё более возрастает, если прионы засохнут на поверхности металла или стекла или если образцы перед автоклавированием были подвергнуты действию формальдегида.^{[источник не указан 1113 дней]}

В Великобритании, где новый вариант является очень серьёзной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзиллэктомии. В будущем напрашивается альтернативное решение: создания новых инструментов, с учётом повышенных требований к очистке и обеззараживанию. Одноразовое использование инструментов согласно принципам ВОЗ требуется в случае стоматологического обслуживания пациентов с диагностированным прионным заболеванием или в случае подозрения на него.

Намного более сложным решением этой проблемы является лечение пациентов группы риска. К ним относятся пациенты, которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально заражённая твёрдая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер. Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своём решении в 1998 г. счёл возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов, в сочетании с более длительным автоклавированием.

Прионные заболевания человека

Наиболее известные прионные инфекции человека, связанные с поражением головного мозга:

• болезнь Крейтцфельдта — Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease), делится на iCJD, vCJD, fCJD, sCJD;
• фатальная семейная бессонница (Fatal Familial Insomnia);
• болезнь Куру (Kuru), связана с ритуальным каннибализмом народности Форе в восточной части Новой Гвинеи;
• синдром Герстманна — Штройслера — Шейнкера (Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease).

Потенциальная опасность для человека

Несмотря на незначительное количество явных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая степень опасности «медленных» инфекций для человека.

Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические процедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло.

Под подозрение попал также лецитин животного происхождения, что вызвало сокращение применения его в фармакологической промышленности, и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.

Исследования прионов дрожжей и других микромицетов

Известно, что в лабораторных и природных популяциях дрожжей и других микромицетов встречаются фенотипы, которые обусловлены не генетическими изменениями, а альтернативным состоянием одного из нормальных белков, которое обуславливает то или иное клеточное проявление. Исследования прионных фенотипов дрожжей подтвердили гипотезу о том, что эти проявления обусловлены только состоянием белка. Было показано, что прионы, экстрагированные из клеток, могут служить «семенами» образования прионов в пробирке. Один из наиболее хорошо изученных белков, склонных к образованию прионов у дрожжей — фактор терминации трансляции Sup35 (гомолог eRF3).

Клетки, в которых присутствует прионная форма Sup35, называются [PSI+] клетками. Такие клетки имеют изменённое физиологическое состояние и изменённый уровень выражения некоторых генов, что позволило выдвинуть гипотезу о том, что у дрожжей образование прионов может играть адаптативную роль^[4]. Так, формирование прионов [PSI+] отменяет накопление красного пигмента, образующегося в результате мутации в гене ade1 (нижняя картинка), в результате чего колонии дрожжей становятся белыми (верхняя).

Кроме Sup35 известны также другие прионные белки Saccharomyces cerevisiae — Rnq1, Swi1, Ure3, Oct1, Cyc8.

Критика

Mark Purdy и David R. Brown предположили, что металлоионы, взаимодействуя с прионовыми белками, могут быть причиной развития прион-индуцированных (prion-mediated) заболеваний.^[5]

Purdy провёл кластерное эпидемиологическое исследование при прионных заболеваниях в районах с низкой концентрацией меди в почвах.^{[источник не указан 1113 дней]}

См. также

• Коровье бешенство
• Субвирусные частицы
• Список инфекционных заболеваний

Примечания

1. ↑ http://www.antibiotic.ru/cmac/2000_2_2/012.htm прионы являются мелкими белковыми инфекционными частицами, устойчивыми к ферментативной инактивации
2. ↑ Liberski PP, Brown DR, Sikorska B, Caughey B, Brown P. Cell death and autophagy in prion diseases (transmissible spongiform encephalopathies). Folia Neuropathol. 2008; 46(1):1-25.
3. ↑ А.Марков. Дарвиновская эволюция без участия генов
4. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. (2006). «Yeast prions, mammalian amyloidoses, and the problem of proteomic networks». Genetica 42 (11): 1558. PMID 17163073.
5. ↑ 2000-09-22, Normal Function of Prions, Statement to the BSE Inquiry

Литература

• И. С. Шкундина, М. Д. Тер-Аванесян. Прионы. Успехи биологической химии, т. 46, 2006 (обзор)
• Григорьев В. Б. — Прионные болезни человека и животных. — Вопросы вирусологии, т.49(№ 5), с.4-12, 2004 (обзор)
• Покровский В. И., Киселев О. И., Черкасский Б. Л. — Прионы и прионные болезни — РАМН, 2004, 384 стр., ISBN 5-7901-0038-4
• Prion biology and diseases, edited by S.B.Prusiner, Cold Spring Harbor, NY, 1999, ISBN 0-87969-547-1

Источники

1. ing. Jaroslav Petr, DrSc. Phony a ustni dutina. Progresdent, 2004, № 2, s. 12-16

Ссылки

На английском языке

• Mad Cow Disease Информация о коровьем бешенстве, Center for Global Food Issues.
• Madcowering A BSE-TSE blog.
• The Pathological Protein — Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases (2003, updated online 2005). Philip Yam, Scientific American magazine writer and News Editor.
• Прионные заболевания (2003). Dr. Sean Heaphy, Leicester University.
• Prion Diseases and the BSE Crisis (1997). Статья Stanley Prusiner — первооткрывателя прионов, из Science magazine.
• Britannica Nobel: Прион, 1997
• ICTVdb 90.001.0.01. Mammalian Prions
• Официальная страница сайта о болезни коровьего бешенства Mad Cow Disease
• News & Views on Mad Cow Disease, Mad Deer Disease, Chronic Wasting Disease, and Bovine Spongiform Encephalopathy
• Biography of Dr Prusiner
• Science Daily статья о вакцине против прионных заболеваний
• Science Daily article on transmission of prions through soil
• Хороший обзор по прионам из Science Creative Quarterly

На русском языке

• Прионы — новый класс возбудителей инфекционных заболеваний
• Патогенез и патологоанатомическая картина прионных болезней