Фактор роста эндотелия сосудов


Фактор роста эндотелия сосудов

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) — это сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза и ангиогенеза. VEGF — это подсемейство факторов роста. Они играют очень важную роль сигнальных белков, участвующих в васкулогенезе (образовании эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенезе (росте сосудов из уже существующей сосудистой системы). Является частью системы, которая восстанавливает подачу кислорода к тканям, когда циркуляция крови недостаточна. Сывороточная концентрация VEGF повышена при бронхиальной астме и понижена при сахарном диабете. Нормальные функции VEGF — это создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, новых сосудов (коллатерального кровообращения), чтобы обойти блокированные сосудов. Когда активность VEGF повышена, могут возникнуть болезни. Со́лидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера без адекватного кровоснабжения; опухоли, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания сетчатки глаз и других частей тела. Лекарства, такие как бевацизумаб, могут ингибировать VEGF и контролировать или замедлять эти заболевания.

Содержание

Классификация

Наиболее важен член данного подсемейства - VEGF-A. Другими членами являются плацентарный фактор роста (PGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Последние были обнаружены позже, чем VEGF-A, поэтому до их обнаружения VEGF-А назывался VEGF. Наряду с этим существуют еще родственные вирусные гомологи (VEGF-E) и наличествующий в змеином яде VEGF-F..

Тип Функция
VEGF-A
  1. Хемотаксис для макрофагов и гранулоцитов
  2. Вазодилатация
  3. Ангиогенез.
  • Миграции эндотелиальных клеток
  • Митоз эндотелиальных клеток
  • Деятельность монооксигеназного метана
  • Деятельность αvβ3
  • Создание кровеносных сосудов
VEGF-B Эмбриональный ангиогенез (тканей миокарда, в частности)
VEGF-C Ангиогенез лимфатических сосудов (Lymphangiogenesis)
VEGF-D Нужен для развития лимфатической васкуляризации легких
PIGF Важен для васкулогенеза, ангиогенеза при ишемии, воспалении, заживлениях ран и раке.

Деятельность VEGF-А, как следует из названия, была изучена в основном на клетках эндотелия сосудов, хотя он оказывает влияние на ряд других типов клеток (например, стимулирует миграции моноцитов/макрофагов, действует на нейроны, клетки раковых опухолей, почечные эпителиальные клетки). In vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и их миграции. VEGF-A также усиливает и увеличивает проницаемость микрососудов и был первоначально назван «Сосудистый фактор проницаемости».

Альтернативная классификация

«VEGF» — широкий термин, охватывающий две группы белков, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК одного гена, VEGF, содержащего 8 экзонов. Эти две группы различаются сайтом сплайсинга терминального экзона 8: белки с проксимальным сайтом обозначаются как VEGFxxx, а с дистальным - как VEGFxxxb. Кроме того, альтернативный сплайсинг экзонов 6 и 7 изменяет их гепарин-связывающие свойства и аминокислотный состав (у людей: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; у грызунов ортологи этих белков содержат на одну аминокислоту меньше). Эти области имеют важные функциональные последствия для вариантов VEGF, так как сайт сплайсинга терминального участка (экзон 8) определяет, будут ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, используемый в ходе ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, используемый в нормальной ткани). Кроме того, включение или исключение экзонов 6 и 7 обеспечивают взаимодействия с протеогликанами гепарансульфатом (HSPGs) и нейропилиновыми ко-рецепторами на поверхности клеток, увеличивая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFRs). Недавно было показано, что у мышей VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярных зонах, не оказывающим ангиогенных эффектов.

Механизм действия

Все члены семьи VEGF стимулируют клеточный ответ, связываясь с рецепторами тирозин-киназы (VEGFRs) на поверхности клеток, принуждая их к димеризации и активируя через трансфосфорилирование, хотя и в разных местах, времени и степени. VEGF-рецепторы имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулин-пободных доменов, одну трансмембранную, охватывающую области, и внутриклеточную часть, содержащая раскол тирозин-киназы домена. VEGF-A связывается с VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1). VEGFR-2 представляется посредником почти во всех известных клеточных реакций на VEGF. Функции VEGFR-1 менее четко определены, несмотря на то, что это происходит через модулирование VEGFR-2 сигнализации. Ещё одна функция VEGFR −1 может выступать в качестве приманки рецепторов, изолируя VEGF от VEGFR-2(это представляется особенно важным во время васкулогенеза в зародыше). VEGF-C и VEGF-D, но не VEGF-A, являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3), который выступает посредником лимфангиогенеза.

Продукция клетками

Производство VEGFxxx может быть вызвано в клетках, которые не получают достаточного количества кислорода. Когда клетка испытывает дефицит в кислороде, она производит HIF, гипоксия-индуцируемый фактор, фактор транскрипции. HIF стимулирует высвобождение VEGFxxx среди других функций (в том числе модуляции эритропоэза, процесса кроветворения, образования эритроцитов в костном мозге). Циркуляционный VEGFxxx затем связывается с VEGF рецептором на клетках эндотелия, вызывая тирозинкиназ, пути, ведущие к ангиогенезу. Альфа HIF1 и бета HIF1 постоянно производятся, но альфа HIF1 — чрезвычайно неустойчивый к кислороду, таким образом, в аэробных условиях происходит деградация. Когда клетка становится гипоксической, альфа HIF1 сохраняется, и комплекс HIF1alpha/beta стимулирует выпуск VEGF.

Клиническое значение

Роль VEGF в патологии

Уровень VEGFxxx коррелирует с неблагоприятных прогнозом при раке молочной железы. Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выздоровления с этими опухолями при избыточной экспрессии VEGF. Сверхэкспрессия VEGFxxx может быть первым шагом в процессе метастазирования, шагом, который включает «ангиогенный» переключатель. Хотя VEGFxxx связан с плохой выживаемостью, его точный механизм действия в прогрессии опухоли остается неясным.

VEGFxxx также выделяется при ревматоидном артрите в ответ на ФНО-α, вызывая повышение сосудистой проницаемости и отеки, а также стимулирование ангиогенеза (формирование капилляров).

VEGFxxx играет важную роль при диабетической ретинопатии (ДР). Микроциркуляторные проблемы в сетчатке людей с диабетом могут привести к ишемии сетчатки, что приводит к высвобождению VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. VEGFxxx затем может привести к созданию новых кровеносных сосудов в сетчатке, предвещая изменения, которые могут представлять угрозу для зрения.

VEGFxxx играет важную роль в патологии влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), которая является ведущей причиной слепоты для пожилых людей в промышленно развитых странах. У сосудистой патологии AMD наблюдается определенное сходство с диабетической ретинопатией, хотя причины заболевания и типичный источник неоваскуляризации отличается.

Сывороточный уровень VEGF-D значительно выше у больных с ангиосаркомой.

Текущие исследования показывают, что VEGFs — не единственный активатор ангиогенеза. В частности, FGF2 и HGF являются мощными ангиогенными факторами.

У пациентов, страдающих от эмфиземы легких, было установлено снижение уровня VEGF в легочных артериях.

В почках повышенная экспрессия VEGFxxx в клубочках непосредственно вызывает гломерулярную гипертрофию, связанную с протеинурией.

Изменения уровня VEGF могут указывать на ранние стадии развития преэклампсии.

Анти-VEGF терапия

Анти-VEGF терапия играют важную роль в лечении некоторых видов рака и возрастной макулярной дегенерации. Она может включать использование моноклональных антител, таких как бевацизумаб (Авастин), производных антител, таких как ранибизумаб (Lucentis), или принимаемые перорально небольшие молекулы, которые ингибируют тирозинкиназы, стимулируемые VEGF: лапатиниб (Tykerb), сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар) , Axitinib, и pazopanib (Некоторые из этих лекарств действуют на VEGF-рецепторы, а не VEGFs). ТГК и каннабидиол подавляют VEGF и замедляют рост глиомы.

Оба лекарства на основе антител имеются в продаже. Первые три соединения, принимаемые перорально, также вышли на рынок, а два последних (Axitinib и pazopanib) проходят клинические испытания.

Bergers и Hanahan пришли к заключению в 2008, что anti-VEGF препараты демонстрируют терапевтическую эффективность на мышиной модели рака и все увеличивающемся числе злокачественных опухолей человека. Но «польза от их использования преходящая и сопровождается возобновлением роста и прогрессии опухоли.»

Более поздние исследования последствий использования ингибиторов VEGF показали, что, хотя они могут уменьшить рост первичной опухоли, они могут одновременно способствовать инвазии и метастазированию опухолей.

Доклинические испытания показали, что уровень VEGF также снижают тиазолидиндионы (используются для лечения сахарного диабета 2 типа и заболеваний, связанных с ним), и это воздействие на клетки гранулезы дает возможность использовать тиазолидиндионы при синдроме гиперстимуляции яичников.

Источник

Ссылки


Wikimedia Foundation. 2010.

Смотреть что такое "Фактор роста эндотелия сосудов" в других словарях:

  • Фактор роста фибробластов — Результат анализа кристаллической структуры комплекса fgf10 fgfr2b Фактор роста фибробластов …   Википедия

  • Терапевтический ангиогенез — Термин Терапевтический ангиогенез, (называемый также биологическим шунтированием) описывает тактику стимуляции образования новых кровеносных сосудов для лечения или профилактики патологических состояний, характеризующихся снижением этой функции.… …   Википедия

  • Тромбоциты — Тромбоцит Тромбоциты (от греческого θρόμβος, сгусток и κύτος, клетка ) – это небольшие (2 4 мкм диаметром) дискообразные безъядерные клеточные фрагменты, циркулирующие в кровотоке, чутко реагирующие на повреждения сосуда и играющие критически… …   Википедия

  • Ранибизумаб — (торговое наименование Луцентис) является препаратом для лечения возрастной макулодистрофии (ВМД) и пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР). Ранибизумаб был разработан компанией Genentech. В США он распространяется компанией Genentech, в… …   Википедия

  • ФРЭС — фактор роста эндотелия сосудов мед. Источник: http://www.intermag.kiev.ua/uan/bulet/num9/6.html ФРЭС ФРЭС фрезерно роторный электрический снегоочиститель в маркировке, техн. ФРЭС Источник: http://www.eav.ru/publ1.php?page=&publid=2005 11a08 …   Словарь сокращений и аббревиатур

  • Атеросклероз — Изменения в сосуде (процесс развития а …   Википедия

  • КРОВЬ — жидкость, циркулирующая в кровеносной системе и переносящая газы и другие растворенные вещества, необходимые для метаболизма либо образующиеся в результате обменных процессов. Кровь состоит из плазмы (прозрачной жидкости бледно желтого цвета) и… …   Энциклопедия Кольера

  • СЕРДЦЕ — СЕРДЦЕ. Содержание: I. Сравнительная анатомия........... 162 II. Анатомия и гистология........... 167 III. Сравнительная физиология.......... 183 IV. Физиология................... 188 V. Патофизиология................ 207 VІ. Физиология, пат.… …   Большая медицинская энциклопедия

  • ОПУХОЛИ — ОПУХОЛИ. Содержание: I. Распространение О. в животном мире . . .44 6 II. Статистика 0..................44 7 III. Структурная и фнкц. характеристика .... 449 IV. Патогенез и этиология............469 V. Классификация и номенклатура.......478 VІ.… …   Большая медицинская энциклопедия

  • Перицит, или клетка Руже — Необходимо перенести содержимое этой статьи в статью «Перицит». Вы можете помочь проекту, объединив статьи. В случае необходимости обсуждения целесообразности объединения, замените этот шаблон на шаблон {{к объединению}} и добавьте… …   Википедия