Комплекс SCF

Комплекс SCF
Схема комплекса SCF

Ко́мплекс SCF (аббревиатура слагается из начальных букв трёх субъединиц комплекса: Skp1, Cul1, F-box) — белковое соединение, играющее существенную роль в регуляции клеточного цикла. В структуре комплекса прежде всего выделяют ядро, состоящее из трёх субъединиц: структурообразующего белка куллина, каталитичексого RING-домена и адапртоного белка. Через RING-домен с ядром комплекса SCF соединяется убиквитин-конъюгирующий фермент, который обеспечивает перенос молекулы убиквитина на белок-мишень. Через адапторный домен с комплексом SCF соединяется субстрат-специфичный домен, обеспечивающий связывание целевого белка.[1]

Функционально комплекс SCF представляет собой убиквитинлигазу и катализирует убиквитин-зависимый протеолиз белков-мишеней. На протяжении всего клеточного цикла ядро комплекса SCF пребывает в активном состоянии,[1][2] но активность всего комплекса целиком регулируется двумя факторами. Во-первых, присоединением соответствующего субстрат-специфичного домена, распознающего и связывающего целевые белки. Во-вторых, в большинстве случаев, мишени комплекса SCF должны быть фосфорилированы, для их распознавания субстрат-специфичным доменом.[1][3]

Важную роль комплекс SCF играет при переходе клетки из S-фазу. На данном этапе SCF обеспечивает убиквитинирование и последующий протеолиз ингибиторов циклин-зависимых киназ,[4] что ведёт к образованию циклин-киназных комплексов G1/S-Cdk, которые в свою очередь обеспечивают G1/S-переход.[3]

Ещё одной установленной функцией комплекса SCF является участие в регуляции M-фазы. На данном этапе SCF, во-первых, убиквитинирует протеинкиназу Wee1, способствуя тем самым активации митотических циклин-киназ M-Cdk. Во-вторых, SCF убиквитинирует Emi1 — белок-ингибитор комплекса APC, обеспечивая переход клетки в анафазу митоза.[3]

Содержание

Строение и классификация

В структуре комплекса SCF прежде всего выделяют ядро, состоящее из трёх субъединиц: структурообразующего белка куллина, каталитичексого RING-домена и адапртоного белка. Через RING-домен с ядром комплекса SCF соединяется убиквитин-конъюгирующий фермент (E2), который обеспечивает перенос молекулы убиквитина на белок-мишень. Через адапторный домен с комплексом SCF соединяется субстрат-специфичный домен, обеспечивающий связывание целевого белка.[1]

Аббревиатура SCF слагается из начальных букв трёх субъединиц комплекса: Skp1 (англ. S-phase kinase-associated protein 1 — «белок ассоциированный с киназами S-фазы 1»), Cul1 (англ. cullin 1 — «куллин 1»), F-бокс (англ. F-box).[1]

На основании структурных различий выделяют как минимум три типа комплексов SCF: SCF1, SCF2 и SCF3. Порядковые номера служат для обозначения соответствующего куллина, входящего в состав SCF: Cul1, Cul2 или Cul3. Помимо этого все три комплекса SCF различаются адапторными доменами: для SCF1 — это Skp1, для SCF2 — EloB/C (англ. elongin B/C — «элонгин B/C»), а в комплексе SCF3 субстрат-специфический домен (BTB или POZ) контактирует непосредственно с субъединицей куллина Cul3, то есть выполняет одновременно субстрат-связующую и адапторную функцию. Каждая группа SCF также различается характерным типом субстрат-специфического домена: для SCF1 — это белки группы F-box, для SCF2 — белки группы BC-box, для SCF3 — домены BTB/POZ (англ. BTB — broad complex/tramtrack/bric-a-brac; POZ — poxvirus zinc finger protein — «цинкосодержащий пальцевидный белок поксвируса»). Единственным общим элементом для всех трёх типов SCF является RING-домен — Rbx1 (англ. RING box protein-1 — «белок RING-бокс 1»), также называемый Roc1 (англ. regulator of cullins-1 — «регулятор куллинов 1»).[5][6]

Типология комплексов SCF[6]
Тип SCF SCF (SCF1) SCF2/5 SCF3 SCF4 SCF7
Куллин Cul1/Cdc53 Cul2 или Cul5 Cul3 Cul4 (4A, 4B) Cul7
RING-домен Rbx1/Roc1/Hrt1 Rbx1/Roc1/Hrt1 Rbx1/Roc1/Hrt1 Rbx1/Roc1/Hrt1 Rbx1/Roc1/Hrt1
Адапторный домен Skp1 Элонгин C, элонгин B BTB/POZ  ? Skp1
Субстрат-специфичный домен F-box (Skp2, Cdc4 и др.) BC-box (SOCS box) BTB/POZ  ? F-box (Fbw29)

Функции

Комплекс SCF относится к подподклассу ферментов убиквитинлигаз и катализирует реакции убиквитинирования — ковалентного присоединения молекул убиквитина к целевым белкам. При этом маркированные в результате убиквитинирования целевые белки распознаются и расщепляются в 26S протеасомах. Распознавание целевых белков обеспечивает субстрат-специфичный домен в совтаве комплекса SCF.[1][7]

Несмотря на структурное разнообразие SCF-подобных комплексов, пока остаётся неизвестной роль большинства из них. Фактически установлена роль лишь для комплексов группы SCF1 (Skp1-Cul1-Rbx1-F-box).[5] При этом даже в пределах группы SCF1 насчитывается порядка 70 различных субстрат-специфичных доменов F-box, о функциях которых, в большинстве случаев, также пока мало известно.[2]

Главной установленной функцией комплекса SCF является участие в регуляции клеточного цикла. Реализация данной функции обеспечивается соответствующими субстрат-специфичными доменами группы F-box: Skp2 (англ. S-phase kinase-associated protein 2 — «белок ассоциированный с киназами S-фазы 2»), Fbw7 (англ. F-box and WD repeat domain-containing 7 — «домен F-бокс, содержащий WD-повтор 7»), β-TRCP (англ. beta-transducin repeat containing protein — «белок, содержащий повторные участки бета-трансдуцина»).[2] Домен Skp2 позволяет комплексу SCF контролировать активность следующих регулятовров клеточного цикла: циклина D1, циклина E, p130Rb2, E2F1, а также активность группы ингибиторов циклин-зависимых киназ — p27kip1 (p27), p21Waf1/Cip1/Sdi1 (p21), p57kip2 (p57). С участием домена Fbw7 обеспечивается контроль регуляторов: c-myc, Jun, циклина E, Notch. Домен β-TRCP даёт контроль над двумя важными регуляторами активности митотических циклин-зависимых киназ — киназой Wee1 и фосфатазой Cdc25. Помимо этого β-TRCP контролирует активность бета-катенина и Emi1.[2]

В течение интерфазы комплекс SCF регулирует активность следующих субстратов: Cdc25A; циклина D1; циклина E; циклин-зависимой киназы 2 (Cdk2); фактора репликации ДНК — Cdt1; белка p130; ингибиторов циклин-зависимых киназ — p21, p27, p57; транскрипционного фактора E2F1. Важную роль комплекс SCF играет при переходе клетки из фазы G1 в S-фазу. На данном этапе SCFSkp2 обеспечивает убиквитинирование и последующий протеолиз ингибиторов циклин-зависимых киназ,[4] что ведёт к образованию циклин-киназных комплексов G1/S-Cdk, которые в свою очередь обеспечивают G1/S-переход. По окончании перехода из G1-фазы в S-фазу G1/S-циклины (циклин E, циклин D1) разрушаются при участии комплекса SCF.[3]

Вторым важным участком, на котором тоже реализуются функции комплекса SCF, является M-фаза. На данном этапе SCFβ-TRCP, во-первых, убиквитинирует протеинкиназу Wee1, способствуя тем самым активации митотических циклин-киназ M-Cdk. Во-вторых, SCFβ-TRCP убиквитинирует Emi1 — белок-ингибитор комплекса APC, обеспечивая переход клетки в анафазу митоза.[3]

Регуляция

На протяжении всего клеточного цикла ядро комплекса SCF пребывает в активном состоянии,[1][2] но активность всего комплекса целиком регулируется двумя факторами. Во-первых, присоединением соответствующего субстрат-специфичного домена, распознающего и связывающего целевые белки. Во-вторых, в большинстве случаев, мишени комплекса SCF должны быть фосфорилированы, для их распознавания субстрат-специфичным доменом.[1][3]

В плане регуляции стоит также отметить взаимодействие комплекса SCF с ещё одной регуляторной убиквитинлигазой клеточного цикла — комплексом стимуляции анафазы (англ. APC).

Обе убиквитинлигазы — SCF и APC — могут контролировать активность одних и тех же субстратов. Например, у делящихся дрожжей циклин S-фазы (Cig2) контролируется и со стороны APC, и со стороны SCFPop1/2.[4] В клетках человека, сходный двусторонний контроль наблюдается применительно к фосфатазе Cdc25A. На протяжении фазы G1 активность Cdc25A сдерживается комплексом APCCdh1. После этого, в S-фазе клеточного цикла, SCFβ-TRCP контролирует активность Cdc25A в зависимости от наличия повреждений ДНК.[4][8]

Ещё одной особенностью SCF и APC является взаимозависимая регуляция активности обоих убиквитинлигаз. В течение фазы G1 комплекс APCCdh1 участвует в убиквитинировании субстрат-распознающей субъединицы Skp2, тем самым достигается сдерживаение активности комплекса SCF. Далее, при переходе клетки из фазы G1 в S-фазу, активированный комплекс SCFSkp2 обеспечивает убиквитинирование и последующий протеолиз ингибиторов циклин-зависимых киназ, что ведёт к образованию циклин-киназных комплексов G1/S-Cdk (например, циклин A-Cdk2). Активированные циклин-киназы G1/S-Cdk фосфорилируют субъединицу Cdh1, деактивируя, таким образом, комплекс APC. Наконец, в ранней M-фазе SCFβ-TRCP инициирует протеолиз Emi1 — белка-ингибитора субъединицы Cdc20, которая входит в состав комплекса APCCdc20. Удаление ингибитора Emi1 обеспечивает активацию комплекса APC.[9]

Примечания

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Morgan D. O., 2007, p. 47
  2. 1 2 3 4 5 Fasanaro et al., 2010, p. 273
  3. 1 2 3 4 5 6 Role of SCF complex in cell cycle regulation  (англ.). Архивировано из первоисточника 8 октября 2012. Проверено 29 октября 2012.
  4. 1 2 3 4 Vodermaier, 2004, p. R791
  5. 1 2 Vodermaier, 2004, p. R788
  6. 1 2 Passmore, Barford, 2004, p. 519
  7. Fasanaro et al., 2010, p. 272
  8. Multiple E3 ubiquitin ligases, checkpoint kinases, and the deubiquitylating enzyme Dub3 control Cdc25A stability and activity during the cell cycle  (англ.). Архивировано из первоисточника 8 октября 2012. Проверено 29 октября 2012.
  9. Fasanaro et al., 2010, p. 275

Литература

  • Morgan D. O. The cell cycle: principles of control. — New science press, 2007. — 297 p. — ISBN 978-0-9539181-2-6



Wikimedia Foundation. 2010.

Смотреть что такое "Комплекс SCF" в других словарях:

  • Комплекс стимуляции анафазы — Комплекс стимуляции анафазы[1] Комплекс, стимулирующий анафазу (англ.  …   Википедия

  • Митоз — Фазы митоза Митоз (греч …   Википедия

  • Cdk-активирующая киназа — Последовательность активации циклин зависимой киназы (Cdk): присоединение циклина и фосфорилирование с участием Cdk активирующей кина …   Википедия

  • Апоптоз — …   Википедия

  • Клеточный цикл —   это период существования клетки от момента её образования путем деления материнской клетки до собственного деления. Содержание 1 Длительность клеточного цикла эукариот 2 …   Википедия

  • Цитокинез — Клетка, завершающая цитокинез (фотография сделана под трансмиссионным электронным микроскопом). Стрелка указывает на центросому …   Википедия

  • Циклин — Концентрация циклинов на разных стадиях клеточного цикла. Циклины  семейство белков активаторов циклин зависимых протеинкиназ (CDK) ( …   Википедия

  • Деление клетки — Деление клетки  процесс образования из родительской клетки двух и более дочерних клеток. Содержание 1 Деление прокариотических клеток 2 Деление эукариотических клеток …   Википедия

  • Циклин-зависимая киназа — Циклин зависимые киназы (англ. cyclin dependent kinases, CDK)  группа белков, регулируемых циклином и циклиноподобными молекулами. Большинство Циклин зависимых киназ участвуют в смене фаз клеточного цикла; также они регулируют… …   Википедия

  • Циклин-зависимая киназа 5 — Обозначения …   Википедия


Поделиться ссылкой на выделенное

Прямая ссылка:
Нажмите правой клавишей мыши и выберите «Копировать ссылку»