Бигуаниды

Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. В эту группу входит препарат метформин (Авандамет , Багомет , Глюкофаж , Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000 , Сиофор 500 , Сиофор 850).

История

Народная медицина. Исследования гуанидина

Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе^[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин^[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных^[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.

Синталин

К. Г. Слотта (англ.)русск. синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)^[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского (англ.)русск. провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин (англ.)русск.) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией (укр.)русск. и африканским трипаносомозом.

Фенформин и буформин

Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина (англ.)русск., гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск.^[3]. В том же году Л. Фридман и {{не переведено 3|Шапиро, Сеймур Лестер|С. Л. Шапиро открыли буформин (англ.)русск.. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта^[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином^[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия^[4]. В 1977—1985 фенформин был изъят из продажи или запрещен, в том числе в виде импорта, во многих странах^[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин^[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт^[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»^[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)^[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением (англ.)русск. фенформина^[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина^[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты^[8].

История использования метформина

Основная статья: Метформин#История

Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом^[9]. В 1929 К. Г. Слотта и править] Механизм действия

Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина . На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности. Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками. Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности. Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика

Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.
Место в терапии Бигуаниды применяют при: Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарном диабете 2 типа.

Противопоказания

Нарушения функции печени и почек.

• Сердечная недостаточность .
• Дыхательная недостаточность.
• Острый инфаркт миокарда.
• Хронический алкоголизм.
• Диабетическая кома .
• Кетоацидоз.
• Лактоацидоз.
• Синдром диабетической стопы.
• Беременность.
• Лактация.
• Повышенная чувствительность к метформину .

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

• Тошнота .
• Рвота.
• Диарея.

Со стороны эндокринной системы:

• Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).

Со стороны обмена веществ:

• Ацидоз (требует прекращения лечения).

Со стороны системы кроветворения: Мегалобластная анемия.

Меры предосторожности

Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара. В период лечения следует контролировать функцию почек. Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации. Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения. Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.

Взаимодействия

Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами: Производными сульфонилмочевины.

• Акарбозой .
• Инсулином .
• Салицилатами.
• Ингибиторами МАО.
• Окситетрациклином .
• Ингибиторами АПФ.
• Клофибратом.
• Циклофосфамидом .
• Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:
• Глюкокортикостероидами.
• Пероральными контрацептивами.
• Адреналином .
• Глюкагоном.
• Гормонами щитовидной железы.
• Производными фенотиазина.
• Тиазидными диуретиками.
• Производными никотиновой кислоты.

Примечания

1. ↑ Witters, L. A The blooming of the French lilac (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — Т. 108. — № 8. — С. 1105—1107. — DOI:10.1172/JCI14178 — PMID 11602616.
2. ↑ ^{1 2 3} Bailey C. J. Metformin: its botanical background (англ.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Т. 21. — № 3. — С. 115—117. — DOI:10.1002/pdi.606
3. ↑ ^{1 2} J. B. R. McKendry, K. Kuwayti, Peter P. Rado Clinical Experience with DBI (Phenformin) in the Management of Diabetes (англ.) // Cananada Medical Association Journal. — 1959. — Т. 80. — № 10. — С. 773—778. — DOI:10.1002/pdi.606 — PMID 13652024.
4. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Phenformin  (англ.). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments. Twelfth Issue. Pharmaceuticals. United Nations — New York.. World Health Organization (2005). — Объединённый список препаратов, употребление и (или) продажа которых запрещены, прекращены, строго ограничены или недоказаны правительствами. Фенформин: с. 208—210.. Проверено 24 декабря 2012.
5. ↑ F. L. Fimognari, A. Corsonello, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Older age and phenformin therapy: a dangerous association (англ.) // Internal and Emergency Medicine. — 2008-12-01. — Т. 3. — № 4. — С. 401—403. — DOI:10.1007/s11739-008-0154-y
6. ↑ Ching C. K., Lai C. K., Poon W. T., Wong E. N. P., Yan W. W., Chan A. Y. W., Mak T. W. L.. Hazards posed by a banned drug — phenformin is still hanging around (англ.) // Hong Kong Medical Journal. — February 2008. — Т. 14. — № 1. — С. 50—54. — PMID 18239244.
7. ↑ F. L. Fimognari, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Phenformin-Induced Lactic Acidosis in an Older Diabetic Patient. A recurrent drama (phenformin and lactic acidosis) (англ.) // Diabetes Care. — April 2006. — Т. 29. — № 4. — С. 950—951. — DOI:10.2337/diacare.29.04.06.dc06-0012
8. ↑ В. Н. Анисимов. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) (рус.) // Успехи геронтологии. — Декабрь, 2002. — Т. 3. — № 40. — С. 275—277.
9. ↑ Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // Journal of the Chemical Society, Transactions. — 1921. — Т. 121. — № 4. — С. 1790—1794. — DOI:10.1039/CT9222101790