Азацитидин

Азацитидин
Химическое соединение
ИЮПАК	4-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1H)-один
Брутто- формула	C8H12N4O5
Мол. масса	244.205 г/моль
CAS	320-67-2
PubChem	9444
DrugBank	APRD00809
Классификация
АТХ	L01BC07 [1]
Фармакокинетика
Метаболизм		possible hepatic metabolism, mostly urinary excretion
Период полувыведения		4 часа[2]
Лекарственные формы
Порошок или пористая масса
Способ введения
Подкожно
Торговые названия
Вайдаза®

Азацитидин (или 5-азацитидин) (международное непатентованное название), торговое название — Вайдаза (Vidaza), производитель Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария, — представляет собой аналог пиримидинового нуклеозида цитидина, ключевого компонента РНК и ДНК.

Противоопухолевые эффекты данного препарата связаны с двойным механизмом действия — он встраивается не только в молекулу ДНК, приводя к её гипометилированию^[3][4][5], но и в молекулу РНК. Гипометилирование приводит к экспрессии генов-онкосупрессоров и восстановлению дифференцировки клеток. Понижая количество РНК в клетках, азацитидин способствует цитостатическому эффекту вне зависимости от клеточной фазы.

5-азацитидин может быть эффективно использован у больных ОМЛ и МДС.

По данным исследования III фазы AZA-001^[6] — международное, мультицентровое, контролируемое исследование в параллельных группах, в котором пациенты МДС промежуточного-2/высокого риска и ОМЛ (ВОЗ критерии: 20-30 % бластов) сравнивались со стандартно используемой терапией (сопроводительная терапия, интенсивная химиотерапия, низкие дозы цитарабина), общий ответ на терапию азацитидином составил 29 %, включая полный ответ — 17 %; стабилизация болезни — 42 %, гематологическое улучшение — 49 %. Азацитидин показал значимое преимущество по сравнению с с группами сопроводительной терапии и низкими дозами цитарабина, различия носили статистически достоверный характер.

На основании результатов исследования AZA-001 азацитидин был зарегистрирован, в том числе и в РФ (апрель 2010 г.), для лечения этих групп больных. Было показано, что азацитидин в 2,5 раза увеличивает общую выживаемость пациентов с ОМЛ (20-30 % бластов по критериям ВОЗ^[7]). Профиль безопасности 5-азацитидина позволял его эффективно применять у пожилых больных с сопутствующей патологией.

Азацитидин имеет статус орфанного препарата для лечения ОМЛ в Европе^[8] и США.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоетических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина ещё не установлена. Клиническая эффективность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы. У больных с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение.

Фармакокинетика

Абсорбция.
После подкожного введения азацитидин быстро абсорбируется; достигая максимальной концентрации (Cmax) 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении составляет 89 % по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

Метаболизм.
Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома P450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.
Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение.
Азацитидин быстро выводится из организма, его период полувыведения после подкожного введения составляет 41±8 мин. Большая часть азацитидина (50-85 %) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1 % препарата.
Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет.
Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Показания к применению

Вайдаза применяется для лечения взрослых больных, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, имеющих:

— миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
— острый миелоидный лейкоз;
— хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата;
— распространенные метастазы в печени;
— беременность и период кормления грудью;
— детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:
У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические поражения печени.

Способ применения и дозы

Препарат Вайдаза вводится подкожно в область предплечья, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе в участки кожи с кровоизлияниями).
Перед введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² поверхности тела, которая вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).
Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.
В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или модификации дозы препарата.

Ниже представлены возможности модификации дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности.

Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности.

Больные, с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов >3,0 х 10 в 9 степени/л, абсолютного количества нейтрофилов >1,5 x 10 в 9 степени/л, количества тромбоцитов >75,0 x 10 в 9 степени/л.
Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификации дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям изложенным ниже. При использовании модифицированной дозы, продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

Клетки крови: абсолютное количество нейтрофилов	Клетки крови: количество тромбоцитов	% от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней
≤ 1,0 x 10 в 9 степени/л	≤ 50,0 x 10 в 9 степени/л	50 %
> 1,0 x 10 в 9 степени/л	> 50,0 x 10 в 9 степени/л	100 %

Отмеченное (*) Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0,5 x [Исходное к-во — минимальное к-во])

Больные с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов <3,0 x 10 в 9 степени/л, абсолютного количества нейтрофилов <1,5 x 10 в 9 степени/л, количества тромбоцитов <75,0 x 10 в 9 степени/л.
Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитов не более 50 % от их исходных значений, или более 50 %, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Вайдаза и его доза не должны меняться.
Больным, у которых количество клеток крови не превысило 50 % порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Вайдаза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, корректировка дозы препарата Вайдаза не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50 % не требуется изменения дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50 %, введение препарата Вайдаза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно приведенным в таблице рекомендациям:

Клеточное насыщение костного мозга	% от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней	% от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней
Текст ячейки	Восстановление* ≤ 21 день	Восстановление* > 21 день
15-50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %

Отмеченное (*) Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0,5 x [Исходное к-во — минимальное к-во]).
После модификации дозы, продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Особенности использования у отдельных групп пациентов.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек.
Специальных исследований у больных с нарушением функции почек не проводилось. Больные с тяжелой почечной недостаточностью почечная недостаточность должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений. Не требуется изменять начальную дозу препарата у больных с нарушениями функции почек (например, исходный уровень креатинина сыворотки крови или концентрация мочевины в крови в 2 раза больше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация бикарбоната менее 20 ммоль/л). Последующая модификация дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50 %. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше ВГН, очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50 %.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени.
Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови.

Пожилые пациенты.
Пожилым больным не требуется специального режима дозирования.
Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Дети и подростки.
Вайдазу не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций.
Содержимое флакона с препаратом растворяется в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления во флакон воды для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. При необходимой дозе, превышающей 100 мг, используются 2 флакона с препаратом.
Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25 °C. Не используйте препарат, если он содержит крупные частицы.
Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится в кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область вводится не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.
Суспензию Вайдаза следует готовить немедленно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре 25°С не более 45 минут или при температуре от 2 °C до 8 °C не более 8 часов. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20 25 °C (но, не более чем в течение 30 минут).

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4 %), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6 %) включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77,1 %; степень тяжести 1-2).
К наиболее частым (>2 %) серьёзным нежелательным реакциям также относятся фебрильная нейтропения (8,0 %) и анемия (2,3 %). Среди менее частых (<2 %) серьёзных нежелательных реакций отмечались сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто: (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); неизвестно (оценить по имеющимся данным невозможно).

Со стороны органов системы кроветворения:
Очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия;
Часто — панцитопения.

Со стороны органов пищеварения:
Очень часто — диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия;
Часто — желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия .

Со стороны нервной системы:
Очень часто — головокружение, головная боль;
Часто — внутричерепное кровотечение, сонливость, спутанность сознания, тревожность, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто — повышение или снижение артериального давления, гематомы.

Со стороны органов дыхания:
Очень часто — одышка;
Часто — одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке.

Со стороны мочевыделительной системы:
Часто — гематурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
Очень часто — петехии, зуд, сыпь, экхимозы;
Часто — пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы:
Очень часто — артралгия;
Часто — миалгия, боли в костях.

Со стороны органа зрения:
Часто — внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюктиву.

Инфекции:
Очень часто — пневмония, назофарингит;
Часто — сепсис на фоне нейтропении, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, синусит, фарингит, ринит, герпес.

Со стороны иммунной системы:
Нечасто — реакции гиперчувствительности.

Местные реакции:
Очень часто — боль и покраснение, неспецифические реакции в месте инъекции;
Часто — кровоточивость, кровоизлияние, гематома в месте инъекции, уплотнение, воспаление, сыпь, зуд, изменение цвета кожных покровов.

Прочие:
Очень часто — слабость, лихорадка, боли в области грудной клетки;
Часто — уменьшение массы тела, гипокалиемия, увеличение региональных лимфоузлов, недомогание.

Передозировка

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м², которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза. При передозировке рекомендуется отслеживать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Особые указания

Лечение препаратом Вайдаза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Лабораторные тесты.
До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для отслеживания эффективности и безопасности лечения.

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания.
Безопасность и эффективность Вайдазы у пациентов, страдающих тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями не установлена.

Гематологическая токсичность.
Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении.
Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения. Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела температуры (лихорадки) и симптомов позволяющих диагностировать кровотечение.

Инфекции.
Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьёзные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8 %) и пневмония (2,5 %). В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.

Кровотечение.
У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьёзных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0,8 %) и внутричерепные кровотечения (0,5 %). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности, у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.

Гиперчувствительность.
У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьёзных (0,25 %). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.
Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Нарушения функций печени.
Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени, особенно при уровне альбумина в сыворотке крови менее 30 г/л, отмечены случаи развития печеночной комы с летальным исходом.

Нарушения функций почек.
У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом, отмечались редко. У 5 пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечено развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбоната сыворотки менее 20 ммоль/л, гипокалиемии менее 3 ммоль/л и ощелачивания мочи.
При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке, необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена. Так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, больные с почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений.

Контрацепция.
Мужчины и женщины, способные к деторождению должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Вайдаза — это цитотоксическое лекарственное средство, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.
При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей, немедленно тщательно промыть её с мылом и водой. При контакте со слизистой оболочкой — тщательно промыть её водой.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами:
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Вайдаза, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Примечания

1. ↑ WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology ATC/DDD Classification (FINAL): New ATC 5th level codes. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (August 27, 2008). Архивировано из первоисточника 6 мая 2008. Проверено 5 сентября 2008.
2. ↑ Deglin, Judith, & Vallerand, April. (2009). Davis’s drug guide for nurses. Philadelphia: F.A. Davis Company. pg. 204—206
3. ↑ Christman J. 5-Azacytidine and 5-aza-2’-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy. Oncogene 2002; pg. 5483-5495
4. ↑ Wang C. and McCullock E.A. Sensitivity to 5-Azacytidine of Blast Progenitors in Acute Myeloblastic Leukemia. Blood 1987; 69 (2): 553—559
5. ↑ Zwiebel JA. New Agents for Acute Myelogenous Leukemia. Leukemia 2000; 14: 488—490
6. ↑ Feanux P. et al, Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study, Lancet Oncol 2009; 10: 223-32
7. ↑ Fenaux P., Mufti J., Hellstrom-Lindberg E., et al, Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia, JCO, 2010, 28(4),562-569
8. ↑ http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/comp/opinion/47933107en.pdf