Cdk-активирующая киназа

Последовательность активации циклин-зависимой киназы (Cdk): присоединение циклина и фосфорилирование с участием
Cdk-активирующей киназы (CAK).^[1]

Cdk-активи́рующая кина́за (англ. CDK-aktivating kinase, CAK) — фермент подкласса протеинкиназ, активирующий циклин-зависимую киназу (Cdk) путём фосфорилирования аминокислотного остатка треонина в каталитической области циклин-зависимой киназы.^[1] Одной из основных функций CAK-киназы является участие в активации Cdk, и, как следствие, участие в регуляции клеточного цикла. Ещё одна значимая функция CAK-киназы — участие в генной транскрипции.

В процессе активации Cdk воздействие CAK-киназы может осуществляться как до объединения Cdk с циклином, так и после. Причём фосфорилирование со стороны CAK-киназы рассматривается как посттрансляционная модификация необходимая для функционирования Cdk, так как в активации Cdk ключевым событием является присоединение циклина, а не фосфорилирование с участием CAK-киназы.^[1]

Строение

Строение CAK-киназы отличается значительным разнообразием у представителей разных видов. У позвоночных и дрозофил Cdk-активирующая киназа представляет собой комплекс из трёх субъединиц: каталитической субъединицы — циклин-зависимой киназы Cdk7; активирующей субъединицы — циклина H; а также третьей субъединицы Mat1.^[1] Стоит отметить, что Cdk7 в составе CAK-киназы имеет важное отличие от остальных представителей семейства циклин-зависимых киназ — для активации комплекса Cdk7-циклин H достаточно присоединения субъединицы Mat1.^[2]

У почкующихся дрожжей функции CAK выполняет протеинкиназа Cak1, а дрожжевой гомолог Cdk7, называющийся Kin28, не участвует в активации циклин-зависимых киназ. Для делящихся дрожжей характерны два типа CAK-киназ: во-первых, комплекс Mcs6-Mcs2, гомологичный комплексу Cdk7-циклин H у млекопитающих; во-вторых, протеинкиназа Csk1, сходная с протеинкиназой почкующихся дрожжей — Cak1.^[1]

Cdk-активирующие киназы, характерные для отдельных представителей модельных организмов^[1]

Вид	Название	Альтернативное название	Комментарий
S. cerevisiae	Cak1	Civ1	Мономер без субъединицы циклина
	(Kin28)		(Cdk7-подобная киназа не обладающая CAK-активностью)
S. pombe	Csk1		Мономер, подобный Cak1
	Mcs6		Cdk7-подобная киназа, формирующая комплекс с циклином Mcs2
D. melanogaster	Cdk7		Формирует тримерный комплекс с циклином H и Mat1
X. leavis	Cdk7	MO15	Формирует тримерный комплекс с циклином H и Mat1
H. sapiens	Cdk7		Формирует тримерный комплекс с циклином H и Mat1

Функции

Активация Cdk

Cdk-активирующая киназа отностится к подклассу ферментов протеинкиназ и модифицирует циклин-зависимые киназы (англ. Cdk) путём фосфорилирования аминокислотного остатка треонина в составе теломерной петли каталитической области циклин-зависимой киназы. Активность CAK-киназы на протяжении всего клеточного цикла остаётся на постоянно высоком уровне^{[~ 1]} и при этом не регулируется ни одной из известных систем контроля клеточного цикла. Таким образом, процесс фосфорилирования со стороны CAK-киназы рассматривается как посттрансляционная модификация необходимая для функционирования Cdk, так как в активации Cdk ключевым событием является присоединение циклина, а не фосфорилирование с участием CAK-киназы.^[1]

В процессе активации Cdk воздействие CAK-киназы может осуществляться как до объединения Cdk с циклином, так и после. К примеру, в клетках млекопитающих фосфорилирование со стороны CAK-киназы осуществляется только после соединения субъединиц циклина и Cdk в единый циклин-киназный комплекс. Противоположная последовательность активации Cdk наблюдается у почкующихся дрожжей — фосфорилирование Cdk с участием CAK-киназы протекает до связывания циклина.^[1]

Установленными субстратами CAK-киназы Cdk7-циклин H-Mat1 являются: Cdk1, Cdk2, Cdk4, Cdk6.^[2]

Регуляция транскрипции

Помимо активации циклин-зависимых киназ CAK-киназа также участвует в регуляции генной транскрипции. У некоторых позвоночных, например, комплекс Cdk7-циклин H-Mat1 входит в состав транскрипционного фактора II H (англ. transcription factor II H, TFIIH). Транскрипционный фактор II H, в свою очередь, входит в состав преинициаторного комплекса, который участвует в инициации генной транскрипции с привлечением РНК-полимеразы II. У почкующихся дрожжей CAK-киназа Cak1 косвенно влияет на генную транскрипцию посредством фосфорилирования и активации киназы Kin28, которая взаимодействует с дрожжевым транскрипционным фактором TFIIH. Наконец, два типа CAK-киназ делящихся дрожжей — Mcs6-Mcs2 и Csk1 — способны влиять на транскрипцию, соответственно, и напрямую, и косвенным образом.^[1]

Функции CAK у различных видов. У животных (на примере H. sapiens, слева) тример CAK-киназы выполняет фунции активации Cdk, а также участвует в генной транскрипции. У почкующихся дрожжей S. cerevisiae (справа) Cdk7-подобная киназа Kin28 не участвует в активации Cdk, а обеспечивает только контроль транскрипции. При этом за активацию Cdk
у S. cerevisiae отвечает мономерная CAK-киназа Cak1. Наконец, у делящихся дрожжей S. pombe (в центре) активация
Cdk может быть обеспечена и со стороны Cdk7-гомолога — Mcs6, и со стороны Cak1-гомолога — Csk1. В регуляции генной транскрипции у S. pombe участвует Cdk7-гомолог Mcs6.^[3]

Примечания

Комментарии

1. ↑ Однако (на примере клеток человека) установлено, что уровень и активность Cdk7 снижается с переходом клетки в G₀-фазу.^[2]

Источники

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9} Morgan D. O., 2007, p. 34
2. ↑ ^{1 2 3} Johnson, Lolli, 2005, p. 572
3. ↑ Morgan D. O., 2007, p. 35

Литература

• Morgan D. O. The cell cycle: principles of control. — New science press, 2007. — 297 p. — ISBN 978-0-9539181-2-6
• Graziano Lolli and Louise N. Johnson. CAK — cyclin-dependent activating kinase: a key kinase in cell cycle control and a target for drugs? (англ.) // Cell Cycle. — April 2005. — № 4. — P. 572—577.