Пиримидиновый димер

DNA Lesion-Thymine Dimer

Пиримидиновый димер — дефект ДНК, возникающий в результате образования ковалентной связи между двумя соседними пиримидиновыми основаниями (тимидином или цитозином) под действием ультрафиолетовых лучей^[1][2]. Ультрафиолетовые лучи вызывают разрыв двойной связи и образование в этом месте ковалентной связи между двумя нуклеотидами^[3]. Образование димера приводит к нарушению транскрипции ДНК на данном участке и возникновению мутаций. Образование димеров является главной причиной возникновения меланомы у человека.

Типы димеров

Слева: 6,4-фотопродукт. Справа: циклобутановый димер

В результате реакции возникает либо циклобутановый димер, либо пиримидин-(6,4)-пиримидиновые фотопродукты. Основу циклобутанового димера составляет четырёхуглеродное кольцо, возникающее на месте разрыва двух двойных связей соседних пиримидиновых оснований^[4][5][6]. 6,4-фотопродукты, составляют в среднем треть от количества циклобутановых димеров, однако более мутагенны^[7].

Репарацию циклобутановых димеров осуществляет ДНК-фотолиаза^[8].

Мутагенез

Пиримидиновые димеры часто вызывают мутации при репликации ДНК как у прокариотов, так и у эукариотов. Наиболее часто возникающие димеры тимидина обычно приводят к добавлению в ДНК-цепочку двух нуклеотидов А и поэтому транслируются правильно. Димеры, включающие цитозин, склонны к деаминированию, включая замену цитозина на тимин^[9].

Репарация ДНК

Меланома — одна из злокачественных опухолей кожи

Пиримидиновые димеры вызывают локальные конформационные нарушения в структуре ДНК, позволяющие ферментам репарации распознавать дефект^[10]. У большинства организмов (исключая плацентарных млекопитающих, к которым относится человек) они могут восстанавливаться за счёт фотореактивации^[11]. Фотореактивация — это процесс, в котором фермент ДНК-фотолиаза напрямую восстанавливает димер за счёт фотохимической реакции. Дефекты ДНК обнаруживаются этим ферментом, после чего в результате поглощения кванта света с длиной волны более 300 нм ковалентная связь между основаниями разрывается, восстанавливая цепочку ДНК до первоначального состояния^[12].

Наиболее универсальный процесс восстановления повреждений ДНК связан с вырезанием дефектных и близстоящих нуклеотидов и восстановлением комплиментарной цепочки^[12].

Пигментная ксеродерма — генетическое заболевание человека, вызванное сбоем процесса репарации фотодимеров и характеризующаяся обесцвечиванием кожи и появлением опухолей при ультрафиолетовом облучении. Нерепарированные димеры способны также привести к меланоме^[13].

Примечания

1. ↑ David S. Goodsell (2001). «The Molecular Perspective: Ultraviolet Light and Pyrimidine Dimers». The Oncologist 6 (3): 298–299. DOI:10.1634/theoncologist.6-3-298. PMID 11423677.
2. ↑ E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz and T. Ellenberger DNA repair and mutagenesis. — ASM Press, 2006. — P. 1118. — ISBN 978-1555813192
3. ↑ S. E. Whitmore, C. S. Potten, C. A. Chadwick, P. T. Strickland, W. L. Morison (2001). «Effect of photoreactivating light on UV radiation-induced alterations in human skin». Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 17 (5): 213–217. DOI:10.1034/j.1600-0781.2001.170502.x. PMID 11555330..
4. ↑ R. B. Setlow (1966). «Cyclobutane-Type Pyrimidine Dimers in Polynucleotides». Science 153 (3734): 379–386. DOI:10.1126/science.153.3734.379.
5. ↑ Expert reviews in molecular medicine Structure of the major UV-induced photoproducts in DNA.. Cambridge University Press (2 December 2002).(недоступная ссылка — история)
6. ↑ Christopher Mathews and K.E. Van Holde Biochemistry. — 2nd. — Benjamin Cummings Publication, 1990. — P. 1168. — ISBN 978-0805350159
7. ↑ Van Holde, K. E.; Mathews, Christopher K. Biochemistry. — Menlo Park, Calif: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. — ISBN 0-8053-5015-2
8. ↑ Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri, and Joan B. Broderick (2006). «Characterization of an Active Spore Photoproduct Lyase, a DNA Repair Enzyme in the Radical S-Adenosylmethionine Superfamily». Journal of Biological Chemistry 281 (36): 25994–26003. DOI:10.1074/jbc.M603931200. PMID 16829680.
9. ↑ J. H. Choi, A. Besaratinia ,D. H. Lee, C. S. Lee, G. P. Pfeifer (2006). «The role of DNA polymerase iota in UV mutational spectra». Mutat. Res. 599 (1-2): 58–65. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003. PMID 16472831.
10. ↑ Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) «Conformational Changes in the oligonucleotide duplex d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) induced by formation of a cis-syn thymine dimer». European Journal of Biochemistry 162, 31-43
11. ↑ Essen LO, Klar T. (2006). Light-driven DNA repair by photolyases. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
12. ↑ ^{1 2} Friedberg, Errol C. (23 January 2003) «DNA Damage and Repair». Nature 421, 436—439. doi:10.1038/nature01408
13. ↑ Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) «Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers». Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101—104

Ссылки

• Виды репарации ДНК. Фотореактивация.
• Репарация ДНК за счет ДНК-полимераз. Эксцизионная репарация ДНК.
• SOS репарация ДНК. Характеристика и механизмы SOS репарации ДНК.
• Старение и межмолекулярные сшивки.
• Повреждение ДНК ультрафиолетовым излучением: ТТ-димер (1N4I) и фотолиаза (1TEZ).