CCR2

CCR2

Обозначения
Символы	CCR2; CC-CKR-2; CCR2A; CCR2B; CD192; CKR2; CKR2A; CKR2B; CMKBR2; MCP-1-R
Entrez Gene	1231
OMIM	601267
RefSeq	NP_001116513
UniProt	P41597
Другие данные
Локус	3-я хр., 3p

CCR2 (C-C рецептор хемокина 2, англ. C-C chemokine receptor type 2) — рецептор β-хемокинов млекопитающих класса интегральных мембранных белков. CCR2 преимущественно отвечает за специфический хемотаксис моноцитов под влиянием MCP-1 (CCL2). Рецептор представлен димером молекул CCR2, сопряжённых с гетеротримерным G-протеином. CCR2 задействован в проникновении моноцитов в очаг воспаления^[1]. Рецепторный белок имеет две изоформы: hCCR2A — 374 аминокислот, hCCR2B — 360.^[2][3] Атомная масса молекулы hCCR2A^[4] — 41914 Да.

Рецепторы конституционно экспрессируются на моноцитах/макрофагах, включая их гемопоэтические прекурсоры, моноцитах линий Mono Mac 1, 6, THP-1, 2, B-клетках MALT и периферической крови.^[5][6][7] Периферические T-клетки экспрессируют рецептор после активации и IL-2-стимуляции.^[8] В инфламматорных условиях — нейтрофилы, эозинофилы, NK-клетки, незрелые дендритные клетки, тучные клетки, кардиорабдомиоциты, остеокласты, клетки микроглии.^{[9][10][11][12][13][14]} Синтез CCR2 мРНК наблюдается в условиях воспаления в эндотелиоцитах^[15], ряде других клеток печени, лёгких, сердца, тимуса, почек, селезёнки и костного мозга.

На моноците располагается от 2000 до 13000 димеризованных CCR2.^[16][17][18] Две детерминанты (104, 105) первой экстрацеллюлярной петли имеют особую роль в формировании аффинности. Позиция 100 является критичной для лиганд-индуцированной активации G-протеина, но не влияет на аффинность.^[19] Существенная роль в передаче сигнала интрацеллюлярным посредникам возложена на DRY-мотив G—протеина.

Кроме CCL2, CCR2 может быть активирован CCL8 (хемокин MCP-2) и CCL16 (хемокин LEC/Monotactin-1). Аффиность к лигандам составляет: MCP-1 — 0,5 нМ, MCP-2 — 3,0 нМ.^[20]

Генетика

Ген CCR2 расположен на коротком плече 3-й хромосомы.
Выявлено несколько генетических вариантов гена CCR2. Мутация CCR2-64I представляет собой замену валина на изолейцин в положении 64 первого трансмембранного домена рецептора. Она является ВИЧ-протективной, так как уменьшает шанс проникновения ВИЧ в клетку и приводит к задержке развития СПИД^[21]. Тем не менее, механизмы защиты от ВИЧ не вполне ясны, так как рецептор CCR2 очень редко используется вирусом как корецептор, данная мутация не вызывает изменения количества рецепторов CCR2 и не влияет на передачу сигнала от CCR2-специфичных лигандов^[22]. Распределение мутации CCR2-64I в различных этнических группах показывает определённые различия. С достаточно высокой частотой CCR2-64I встречается в популяциях Средней Азии — у казахов (46,9 %) и киргизов (37,5 %)^[23]. Русские, украинцы, татары, удмурты демонстрируют средние значения частоты этой мутации (от 10 до 20 %)^[23].

Некоторые генетические варианты гена CCR2, по-видимому, могут приводить к развитию саркоидоза^[24].

Примечания

1. ↑ «Entrez Gene: CCR2 chemokine (C-C motif) receptor 2»
2. ↑ Molecular cloning and functional expression of two monocyte chemoattractant protein 1 receptors reveals alternative splicing of the carboxyl-terminal tails. Charo IF, Myers SJ, Herman A, Franci C, Connolly AJ, Coughlin SR. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Mar 29;91(7):2752-6.
3. ↑ cDNA cloning and functional expression of a human monocyte chemoattractant protein 1 receptor. Yamagami S, Tokuda Y, Ishii K, Tanaka H, Endo N. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Jul 29;202(2):1156-62. doi:10.1006/bbrc.1994.2049.
4. ↑ человеческий рецептор типа A
5. ↑ The amino-terminal domain of the CCR2 chemokine receptor acts as coreceptor for HIV-1 infection. Frade JM, Llorente M, Mellado M, Alcamí J, Gutiérrez-Ramos JC, Zaballos A, Real G, Martínez-A C. J Clin Invest. 1997 Aug 1;100(3):497-502. doi:10.1172/JCI119558.
6. ↑ Loss of CCR2 expression and functional response to monocyte chemotactic protein (MCP-1) during the differentiation of human monocytes: role of secreted MCP-1 in the regulation of the chemotactic response. Fantuzzi L, Borghi P, Ciolli V, Pavlakis G, Belardelli F, Gessani S. Blood. 1999 Aug 1;94(3):875-83. PMID:10419877
7. ↑ Chemokine receptor responses on T cells are achieved through regulation of both receptor expression and signaling. Rabin RL, Park MK, Liao F, Swofford R, Stephany D, Farber JM. J Immunol. 1999 Apr 1;162(7):3840-50. PMID:10201901
8. ↑ Interleukin-2 regulates CC chemokine receptor expression and chemotactic responsiveness in T lymphocytes. Loetscher P, Seitz M, Baggiolini M, Moser B. J Exp Med. 1996 Aug 1;184(2):569-77. PMID:8760810
9. ↑ Chronic inflammation upregulates chemokine receptors and induces neutrophil migration to monocyte chemoattractant protein-1. Johnston B, Burns AR, Suematsu M, Issekutz TB, Woodman RC, Kubes P. J Clin Invest. 1999 May;103(9):1269-76. doi:10.1172/JCI5208.
10. ↑ Chemokines: function, regulation and alteration of inflammatory responses. Lukacs NW, Hogaboam C, Campbell E, Kunkel SL. Chem Immunol. 1999;72:102-20. PMID:10550933
11. ↑ IL-2-regulated expression of the monocyte chemotactic protein-1 receptor (CCR2) in human NK cells: characterization of a predominant 3.4-kilobase transcript containing CCR2B and CCR2A sequences. Polentarutti N, Allavena P, Bianchi G, Giardina G, Basile A, Sozzani S, Mantovani A, Introna M. J Immunol. 1997 Mar 15;158(6):2689-94. PMID:9058802
12. ↑ MCP-1 and CCR2 in HIV infection: regulation of agonist and receptor expression. Sozzani S, Introna M, Bernasconi S, Polentarutti N, Cinque P, Poli G, Sica A, Mantovani A. J Leukoc Biol. 1997 Jul;62(1):30-3. PMID:9225989
13. ↑ Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation. Sallusto F, Schaerli P, Loetscher P, Schaniel C, Lenig D, Mackay CR, Qin S, Lanzavecchia A. Eur J Immunol. 1998 Sep;28(9):2760-9. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199809)28:09.<2760::AID-IMMU2760>3.0.CO;2-N
14. ↑ Monocyte chemoattractant protein-1 mediates cockroach allergen-induced bronchial hyperreactivity in normal but not CCR2-/- mice: the role of mast cells. Campbell EM, Charo IF, Kunkel SL, Strieter RM, Boring L, Gosling J, Lukacs NW. J Immunol. 1999 Aug 15;163(4):2160-7. PMID:10438957
15. ↑ Expression of CCR2 by endothelial cells : implications for MCP-1 mediated wound injury repair and In vivo inflammatory activation of endothelium. Weber KS, Nelson PJ, Gröne HJ, Weber C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Sep;19(9):2085-93. PMID:10479649
16. ↑ Identification of high affinity receptors for human monocyte chemoattractant protein-1 on human monocytes. Yoshimura T, Leonard EJ. J Immunol. 1990 Jul 1;145(1):292-7. PMID:2162890
17. ↑ Characterization of monocyte chemotactic protein-1 binding to human monocytes. Valente AJ, Rozek MM, Schwartz CJ, Graves DT. Biochem Biophys Res Commun. 1991 Apr 15;176(1):309-14. doi:10.1016/0006-291X(91)90925-W.
18. ↑ Studies of binding and internalization of human recombinant monocyte chemotactic and activating factor (MCAF) by monocytic cells. Wang JM, Hishinuma A, Oppenheim JJ, Matsushima K. Cytokine. 1993 May;5(3):264-75. doi:10.1016/1043-4666(93)90014-V.
19. ↑ Role of the first extracellular loop in the functional activation of CCR2. The first extracellular loop contains distinct domains necessary for both agonist binding and transmembrane signaling. Han KH, Green SR, Tangirala RK, Tanaka S, Quehenberger O. J Biol Chem. 1999 Nov 5;274(45):32055-62. doi:10.1074/jbc.274.45.32055.
20. ↑ Monocyte chemotactic protein-2 (MCP-2) uses CCR1 and CCR2B as its functional receptors. Gong X, Gong W, Kuhns DB, Ben-Baruch A, Howard OM, Wang JM. J Biol Chem. 1997 May 2;272(18):11682-5. doi: 10.1074/jbc.272.18.11682.
21. ↑ Патогенез ВИЧ-1-инфекции
22. ↑ Sozzani S, Introna M, Bernasconi S, et al. MCP-1 and CCR2 in HIV infection: regulation of agonist and receptor expression (англ.) // J. Leukoc. Biol.. — 1997. — Т. 62. — № 1. — С. 30—33.
23. ↑ ^{1 2} Кофиади И. А. Генетическая устойчивость к заражению ВИЧ и развитию СПИД в популяциях России и сопредельных государств (рус.) : Автореферат. — Москва, 2008.
24. ↑ Paolo Spagnolo, Elisabetta A. Renzoni, Athol U. Wells, Hiroe Sato, Jan C. Grutters, Piersante Sestini, Atiyeh Abdallah, Enzo Gramiccioni, Henk J. T. Ruven, Roland M. du Bois and Kenneth I. Welsh C-C Chemokine Receptor 2 and Sarcoidosis (англ.) = http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/168/10/1162?ijkey=e9e9c97d38996f6f8a55f63f60391789c0da0cf6&keytype2=tf_ipsecsha+// American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2003. — Т. 168. — С. 1162—1166.

Ссылки

• CHEMOKINE, CC MOTIF, RECEPTOR 2; CCR2
• Хемокины и хемокиновые рецепторы: роль в патогенезе ВИЧ-инфекции