CCL2


CCL2
CCL2
Protein CCL2 PDB 1dok.png
Обозначения
Символы CCL2; MCP-1; GDCF-2; HC11; HSMCR30; MCAF; MGC9434; SCYA2; SMC-CF
Entrez Gene 6347
OMIM 158105
RefSeq NP_002973
UniProt P13500
Другие данные
Локус 17-я хр., 17q11.2-21.1

CCL2 (C-C motif ligand 2) или MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) — цитокин, относится к группе CC-хемокинов (β-хемокинов). Является наиболее мощным фактором хемотаксиса моноцитов в организме млекопитающих, осуществляет контроль за эгрессом клеток из кроветворных органов, их трафиком к фокусам воспаления.

Аминокислотная последовательность hMCP-1[1]: QPDAINAPVTCCYNFTNRKISVQRLASYRRITSSKCPKEAVIFKTIVAKEICADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 остатков).

Получен впервые в 1989 году из линий опухолевых клеток.[2][3] hMCP-1 имеет атомную массу в негликозилированной форме 8685 Да.[4] Четвертичная структура рекомбинатного протеина может весьма различаться: выделяют P- и I-формы по варианту кристаллизации молекул.[5] Прекурсор MCP-1 включает связку из сигнального протеина из 23 аминокислот и итогового пептида. В процессе гликозилирования масса молекулы может возрасти до 15 кДа, при этом её лиганд-потенциал несколько уменьшается.

Источником синтеза CCL2 может широкий ряд клеток: фибробласты, моноциты и макрофаги, эндотелиоциты, лейомиоциты, кардиорабдомиоциты, кортикальные эпителиоциты почки, клетки Caco-2, кератиноциты, эпителиоциты линии HEP-2, интестинальные эпителиоциты, клетки мезангия, остеобласты, адипоциты печени, хондроциты, меланоциты, лютеальные клетки, мезотелиоциты, клетки стромы костного мозга, астроциты, клетки других опухолевых линий (глиомы, гистиоцитомы, астроцитомы, etc).[6][7][8]

Содержание

Взаимодействия с рецептором

Аппроприатный рецептор, протеин CCR2, представлен семью спирализованными доменами, сопряжён с гетеротримерным G-протеином, располагающимся трансмембранно (группа GPCR).[9]

Для инициации хемотаксиса, после облигатной активации α-субъединицы G-протеина, необходимо освобождение, связанных в димер β- и γ-субъединиц G-протеина, с последующей прямой активацией фосфоинозитид-специфической фосфолипазы C (PLC). PLC синтезирует инозитол-1,4,5-трифосфат и вызывает агонист-зависимый рост концентрации ионов кальция в клетке (только CCR2B).[10][11]

Структурно-функциональными исследованиями доказано, что во взаимодействие с рецептором вступает N-конец пептида.[12][13][14][15][16] В интеракции с рецептором также участвует фрагмент 13-35.[17]

Сигналы, опосредуемые хемокиновыми рецепторами, короткие, быстропреходящие. Останов рецептора выполняется путём фосфорилирования нескольких точек C-конца G-протеина, гомологической и гетерологической десенситизацией и последующей интернализацией. За интернализацией лиганд-рецепторного комплекса следует его прогрессивная деградация под действием лизосомальных энзимов.

Система взаимодействия лигандов с рецепторами весьма избыточна. Идентифицирована промискуитетная активность трёх рецепторов, кроме CCR2, способных реагировать на CCL2: D6 (несигнальный рецептор Decoy 6, CCBP2/CCR9), DARC (рецептор антигена Duffy) и US28 (рецептор белка HCMV).[18]

Результат активации рецептора CCR2 может быть как проинфламаторным (опосредован антиген-презентирующими и T-клетками), так и антиинфламаторным (опосредован регуляторными T-клетками). Наиболее изученным является процесс рекрутинга и транспорта моноцитов из костного мозга в фокусы воспаления под влиянием CCL2-хемотаксиса. Трафик клеток направлен всегда по градиенту нарастания концентрации хемокина.

Генетика

Ген, кодирующий hCCL2, расположен на хромосоме 17 (17q11.2-q21.1). У человека описан ряд полиморфизмов для генов CCR2 и CCL2, но оценки их влияния на физиологические процессы в норме и патологии противоречивы.[19][20][21][22]

Клиника

CCL2 широко вовлекается в нормофизиологические (эрупция зубов, ноцицепция, неоваскуляризация, etc) и патофизиологические процессы в организме, участвуя в звеньях развития псориаза, ревматоидного артрита и атеросклероза[23][24], поражениях ЦНС[25][26][27], туморогенезе[28][29], инсулинорезистентности[30], нефропатии[31], бронхиальной астме[32], СПИДе[33][34], туберкулёзе[35], ИБС[36], фиброзе печени[37], ряде других видов патологии.

Доступны тест-системы для детекции CCL2 (ИФА). Концентрация в сыворотке крови в норме — 228—475 пг/мл.

Ссылки

Примечания

  1. human Monocyte Chemoattractant Protein 1, человеческий CCL2
  2. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Full-length cDNA cloning, expression in mitogen-stimulated blood mononuclear leukocytes, and sequence similarity to mouse competence gene JE. Yoshimura T, Yuhki N, Moore SK, Appella E, Lerman MI, Leonard EJ. FEBS Lett. 1989 Feb 27;244(2):487-93. doi:10.1016/0014-5793(89)80590-3.
  3. Interleukin 8 and MCAF: novel inflammatory cytokines inducible by IL 1 and TNF. Matsushima K, Oppenheim JJ. Cytokine. 1989 Nov;1(1):2-13. PMID:2491503
  4. The MCP/eotaxin subfamily of CC chemokines. Van Coillie E, Van Damme J, Opdenakker G. Cytokine Growth Factor Rev. 1999 Mar;10(1):61-86. PMID:10379912
  5. The structure of MCP-1 in two crystal forms provides a rare example of variable quaternary interactions. Lubkowski J, Bujacz G, Boqué L, Domaille PJ, Handel TM, Wlodawer A. Nat Struct Biol. 1997 Jan;4(1):64-9.
  6. Minimally modified low density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. Cushing SD, Berliner JA, Valente AJ, Territo MC, Navab M, Parhami F, Gerrity R, Schwartz CJ, Fogelman AM. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990 Jul;87(13):5134-8.
  7. IL-1 receptor antagonist inhibits monocyte chemotactic peptide 1 generation by human mesangial cells. Brown Z, Strieter RM, Neild GH, Thompson RC, Kunkel SL, Westwick J. Kidney Int. 1992 Jul;42(1):95-101. doi:10.1038/ki.1992.266.
  8. Regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in adult human non-neoplastic astrocytes is sensitive to tumor necrosis factor (TNF) or antibody to the 55-kDa TNF receptor. Barna BP, Pettay J, Barnett GH, Zhou P, Iwasaki K, Estes ML. J Neuroimmunol. 1994 Feb;50(1):101-7.
  9. Is dimerization of chemokine receptors functionally relevant? Thelen M, Baggiolini M. Thelen M, Baggiolini M. doi:10.1126/stke.2001.104.pe34.
  10. Functional differences between monocyte chemotactic protein-1 receptor A and monocyte chemotactic protein-1 receptor B expressed in a Jurkat T cell. Sanders SK, Crean SM, Boxer PA, Kellner D, LaRosa GJ, Hunt SW 3rd. J Immunol. 2000 Nov 1;165(9):4877-83.
  11. Expression of CCR2A, an isoform of MCP-1 receptor, is increased by MCP-1, CD40 ligand and TGF-beta in fibroblast like synoviocytes of patients with RA. Cho ML, Yoon BY, Ju JH, Jung YO, Jhun JY, Park MK, Park SH, Cho CS, Kim HY. Exp Mol Med. 2007 Aug 31;39(4):499-507. PMID:17934338
  12. Structure-activity relationships of interleukin-8 determined using chemically synthesized analogs. Critical role of NH2-terminal residues and evidence for uncoupling of neutrophil chemotaxis, exocytosis, and receptor binding activities. Clark-Lewis I, Schumacher C, Baggiolini M, Moser B. J Biol Chem. 1991 Dec 5;266(34):23128-34.
  13. Antagonists of monocyte chemoattractant protein 1 identified by modification of functionally critical NH2-terminal residues. Gong JH, Clark-Lewis I. J Exp Med. 1995 Feb 1;181(2):631-40.
  14. Mapping of MCP-1 functional domains by peptide analysis and site-directed mutagenesis. Steitz SA, Hasegawa K, Chiang SL, Cobb RR, Castro MA, Lobl TJ, Yamada M, Lazarides E, Cardarelli PM. FEBS Lett. 1998 Jul 3;430(3):158-64. doi:10.1016/S0014-5793(98)00637-1.
  15. Identification of surface residues of the monocyte chemotactic protein 1 that affect signaling through the receptor CCR2. Jarnagin K, Grunberger D, Mulkins M, Wong B, Hemmerich S, Paavola C, Bloom A, Bhakta S, Diehl F, Freedman R, McCarley D, Polsky I, Ping-Tsou A, Kosaka A, Handel TM. Biochemistry. 1999 Dec 7;38(49):16167-77. doi:10.1021/bi9912239.
  16. Chemokines and atherosclerosis. Sheikine Y, Hansson GK. Ann Med. 2004;36(2):98-118. doi:10.1080/07853890310019961.
  17. Identification of residues in the monocyte chemotactic protein-1 that contact the MCP-1 receptor, CCR2. Hemmerich S, Paavola C, Bloom A, Bhakta S, Freedman R, Grunberger D, Krstenansky J, Lee S, McCarley D, Mulkins M, Wong B, Pease J, Mizoue L, Mirzadegan T, Polsky I, Thompson K, Handel TM, Jarnagin K. Biochemistry. 1999 Oct 5;38(40):13013-25. doi:10.1021/bi991029m.
  18. Monocyte chemotactic protein-2 (MCP-2) uses CCR1 and CCR2B as its functional receptors. Gong X, Gong W, Kuhns DB, Ben-Baruch A, Howard OM, Wang JM. J Biol Chem. 1997 May 2;272(18):11682-5. doi: 10.1074/jbc.272.18.11682.
  19. A novel MCP-1 gene polymorphism is associated with hepatic MCP-1 expression and severity of HCV-related liver disease. Mühlbauer M, Bosserhoff AK, Hartmann A, Thasler WE, Weiss TS, Herfarth H, Lock G, Schölmerich J, Hellerbrand C. Gastroenterology. 2003 Oct;125(4):1085-93. doi:10.1016/S0016-5085(03)01213-7.
  20. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection. Hellier S, Frodsham AJ, Hennig BJ, Klenerman P, Knapp S, Ramaley P, Satsangi J, Wright M, Zhang L, Thomas HC, Thursz M, Hill AV. Hepatology. 2003 Dec;38(6):1468-76. doi:10.1016/j.hep.2003.09.027.
  21. The −2518 promotor polymorphism in the MCP-1 gene is not associated with liver cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Glas J, Török HP, Tonenchi L, Schiemann U, Folwaczny C. Gastroenterology. 2004 Jun;126(7):1930-1; author reply 1931-2. doi:10.1053/j.gastro.2004.04.039.
  22. No role of the −2518 promoter polymorphism of monocyte chemotactic protein-1 in chronic hepatitis C. Bonkovsky HL, Salek J. Gastroenterology. 2005 Oct;129(4):1361-2. doi:10.1053/j.gastro.2005.08.047.
  23. Up regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in anti-citrulline antibody and immunoglobulin M rheumatoid factor positive subjects precedes onset of inflammatory response and development of overt rheumatoid arthritis. Rantapää-Dahlqvist S, Boman K, Tarkowski A, Hallmans G. Ann Rheum Dis. 2007 Jan;66(1):121-3. Epub 2006 Jun 1. doi:10.1136/ard.2006.057331.
  24. Recent developments in CCR2 antagonists. Xia M, Sui Z. Expert Opin Ther Pat. 2009 Mar;19(3):295-303. doi:10.1517/13543770902755129.
  25. Chemokine CCL2 and its receptor CCR2 are increased in the hippocampus following pilocarpine-induced status epilepticus. Foresti ML, Arisi GM, Katki K, Montañez A, Sanchez RM, Shapiro LA. J Neuroinflammation. 2009 Dec 24;6:40. doi:10.1186/1742-2094-6-40.
  26. The emerging role for chemokines in epilepsy. Fabene PF, Bramanti P, Constantin G. J Neuroimmunol. 2010 Jul 27;224(1-2):22-7. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.05.016.
  27. The myeloid cells of the central nervous system parenchyma. Ransohoff RM, Cardona AE. Nature. 2010 Nov 11;468(7321):253-62. doi:10.1038/nature09615.
  28. Expression of monocyte chemotactic protein-1 in human endometrial cancer cells and the effect of treatment with tamoxifen or buserelin. Wang L, Zheng W, Zhang S, Chen X, Hornung D. J Int Med Res. 2006 May-Jun;34(3):284-90. PMID:16866022
  29. Chemokines as mediators of neovascularization. Keeley EC, Mehrad B, Strieter RM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Nov;28(11):1928-36. doi:10.1161/ATVBAHA.108.162925.
  30. Overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, Ohtsuka-Kowatari N, Kumagai K, Sakamoto K, Kobayashi M, Yamauchi T, Ueki K, Oishi Y, Nishimura S, Manabe I, Hashimoto H, Ohnishi Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Nagai R, Kadowaki T. J Biol Chem. 2006 Sep 8;281(36):26602-14. doi:10.1074/jbc.M601284200.
  31. Signaling events involved in cytokine and chemokine production induced by secretory phospholipase A2 in human lung macrophages. Granata F, Frattini A, Loffredo S, Del Prete A, Sozzani S, Marone G, Triggiani M. Eur J Immunol. 2006 Jul;36(7):1938-50. doi:10.1002/eji.200535567.
  32. Interleukin (IL)-4 and IL-13 up-regulate monocyte chemoattractant protein-1 expression in human bronchial epithelial cells: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Janus kinase-2 but not c-Jun NH2-terminal kinase 1/2 signalling pathways. Ip WK, Wong CK, Lam CW. Clin Exp Immunol. 2006 Jul;145(1):162-72. doi:10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x.
  33. Proinflammatory synergism of ethanol and HIV-1 Tat protein in brain tissue. Flora G, Pu H, Lee YW, Ravikumar R, Nath A, Hennig B, Toborek M. Exp Neurol. 2005 Jan;191(1):2-12. doi:10.1016/j.expneurol.2004.06.007.
  34. Monocyte chemoattractant protein-1 correlates with subcortical brain injury in HIV infection. Ragin AB, Wu Y, Storey P, Cohen BA, Edelman RR, Epstein LG. Neurology. 2006 Apr 25;66(8):1255-7. doi:10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65.
  35. A functional promoter polymorphism in monocyte chemoattractant protein-1 is associated with increased susceptibility to pulmonary tuberculosis. Flores-Villanueva PO, Ruiz-Morales JA, Song CH, Flores LM, Jo EK, Montaño M, Barnes PF, Selman M, Granados J. J Exp Med. 2005 Dec 19;202(12):1649-58. doi:10.1084/jem.20050126.
  36. Cellular and molecular mechanisms of coronary artery spasm: lessons from animal models. Shimokawa H. Jpn Circ J. 2000 Jan;64(1):1-12. doi:10.1253/jcj.64.1.
  37. Chemokines in liver inflammation and fibrosis. Marra F. Front Biosci. 2002 Sep 1;7:d1899-914. PMID:12161342.



Wikimedia Foundation. 2010.