Линезолид

Линезолид
Химическое соединение
ИЮПАК	(S)-N-({3-[3-фторо-4-(морфонил-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид
Брутто- формула	C16H20FN3O4
Мол. масса	337.346 г/моль
CAS	165800-03-3
PubChem	441401
DrugBank	APRD01073
Классификация
АТХ	J01XX08
Фармакокинетика
Биодоступность		~100 % (перорально)
Связывание с белками плазмы		низкая (31 %)
Метаболизм		в печени (50-70 %, CYP not involved)
Период полувыведения		4.2-5.4 ч (короче у детей)
Экскреция		непочечная, почками и с калом
Лекарственные формы
?
Способ введения
внутривенное, пероральное
Торговые названия
«Зивокс»

Линезолид (МНН) — синтетический антибиотик, используемый для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к другим антибиотикам. Представитель класса оксазолидинонов, линезолид является активным по отношению к большинству грамположительных бактерий, которые вызывают болезни, включая стрептококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк.^[1] Основными показаниями линезолида являются инфекционные заболевания кожи, мягких тканей и пневмония (в частности, госпитальная пневмония), хотя становится популярным его использование при различных других инфекционных заболеваниях.

Открытый в 1990-х годах и впервые одобренный для использования в 2000 году, линезолид был первым коммерчески доступным антибиотиком класса оксазолидинона. По состоянию на 2009 год, это единственный на фармацевтическом рынке оксазолидинон, хотя другие препараты данной группы находятся в стадии разработки. Как ингибитор синтеза белков, он останавливает рост бактерий, нарушая у них биосинтез белка. Хотя многие антибиотики действуют подобным образом, точный механизм действия линезолида представляется уникальным для класса оксазолидинонов. Устойчивость бактерий к линезолиду остаётся очень низкой (первые сообщения были в 1999 году), однако она может возрасти.

При приёме внутрь в течение коротких периодов линезолид относительно безопасен; он может быть использован у пациентов всех возрастов и у людей с заболеваниями печени или почечной недостаточностью. Общие побочные эффекты краткосрочного приёма включают головную боль, диарею и тошноту. Длительное применение, однако, связано с серьёзными побочными эффектами; линезолид может вызвать подавление функции костного мозга и тромбоцитопению, особенно при его использовании более двух недель. Применение линезолида на более длительный период может привести к периферической невропатии (которая может быть необратимой), поражению зрительного нерва и лактатацидозу (накопление молочной кислоты в организме). Всё это возникает, скорее всего, в связи с токсическим поражением митохондрий.

Линезолид является достаточно дорогим препаратом, а курс лечения может стоить до нескольких тысяч долларов США;^[2] тем не менее, он представляется более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики,^[3] главным образом в связи с возможностью перехода от внутривенного на пероральный метод введения, как только состояние пациента стабилизируется, без необходимости коррекции доз.

История

Оксазолидиноны были известны как ингибиторы моноаминоксидазы с конца 1950-х годов. Их антибактериальные свойства были обнаружены исследователями E.I. duPont de Nemours в 1970-х годах.^[4] В 1978 году DuPont запатентовала ряд производных оксазолидинона как эффективные в лечении бактериальных и грибковых заболеваний растений, а в 1984 году другой патент описал их эффективность в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих.^{[4] [5]} В 1987 году учёные DuPont представили подробное описание оксазолидинонов как новый класс антибиотиков с новым механизмом действия.^{[4] [6]} Однако обнаружилось, что синтезированные в те времена соединения были токсичны для печени и разработки были прекращены.^[7]

Компании Pharmacia & Upjohn (теперь часть Pfizer) начала свою собственную программу исследований оксазолидинона в 1990-х годах. Исследования соединений «структура-активность» привели к разработке нескольких подклассов производных оксазолидинона с различными профилями безопасности и антимикробной активности. Два соединения рассматривались как кандидаты в лекарства: эперезолид (кодовое название PNU-100592) и линезолид (PNU-100766).^{[8] [9]} На доклинических стадиях разработок они были схожи по антибактериальной активности и безопасности, поэтому они перешли в фазу I клинических испытаний с целью выявления любых различий в фармакокинетике.^{[7] [10]} Было обнаружено, что линезолид имеет фармакокинетические преимущества. Его можно принимать только два раза в день, в то время как эперезолид необходимо принимать 3 раза в день для достижения аналогичного эффекта. Поэтому линезолид был выбран для дальнейших исследований.^[8] FDA разрешило применение линезолида 18 апреля 2000 года.^[11] В последующим препарат был разрешён в Бразилии (июнь 2000 г.),^[12] Великобритании (январь 2001),^{[9] [13]} Японии и Канаде (апрель 2001),^{[14] [15] [16]} Европе (в течение 2001 года),^[17] и в других странах Латинской Америки и Азии.^[15]

На сегодняшний день линезолид — единственный антибиотик-оксазолидинон, доступный на фармакологическом рынке.^[18] Другие представители этого класса в стадии разработки, например посизолид (AZD2563),^[19] ранбезолид (RBX 7644), ^[20] торезолид (TR-701),^{[18] [21]} и радезолид (RX-1741).^[22]

Спектр активности

Линезолид эффективен против всех клинически значимых грамположительных бактерий, клеточная стенка которых содержит толстый слой пептидогликанов и они не имеют наружной мембраны. К ним относят Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки), золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивый золотистый стафилококк, англ. MRSA), Streptococcus agalactiae, пневмококк, Streptococcus pyogenes, зеленящие стрептококки, Listeria monocytogenes и Corynebacterium (последние наиболее восприимчивы к линезолиду с минимальной ингибирующей концентрацией обычно ниже 0,5 мг/л).^{[1] [5] [23]} Линезолид также весьма активен in vitro против некоторых микобактерий.^[5] Предполагают, что он очень эффективен против Nocardia, но из-за высокой стоимости и потенциально серьёзных побочных эффектов, авторы рекомендовали комбинировать с другими антибиотиками или применять только как резервный антибиотик в случаях, когда традиционное лечение не эффективно. ^[24]

Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков.^{[1] [25]} Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образование токсинов стафилококков и стрептококков.^[8] Он также обладает пост-антибиотиковым действием на большинство бактерий от одного до четырех часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата.^[26]

Грамотрицательные бактерии

Линезолид не имеет клинически значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и энтеробактерии, например, не восприимчивы к его действию. ^[25] In vitro он активен в отношении Pasteurella multocida,^{[1] [27]} фузобактерий, Moraxella catarrhalis, легионелл, бордетелл, Elizabethkingia meningoseptica и умеренно активен (с минимальной подавляющей концентрацией для 90 % штаммов 8 мг/л) в отношении гемофильной инфекции.^{[25] [28]} Линезолид также показал хороший эффект как препарат второй линии для лечения инфекций Capnocytophaga.^{[29] [30]}

Подобные антибиотики

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий похож на спектр гликопептидного антибиотика ванкомицина, который уже давно входит в стандарт лечения инфекций MRSA и эти 2 препарата часто сравнивают.^{[26] [31]} К другим подобным антибиотикам относят тейкопланин, квинупристин/дальфопристин (Synercid, сочетание двух стрептограминов, не активен в отношении Е. faeсalis)^[7] и даптомицин (Cubicin, липопептид). Также некоторые препараты находятся на стадии разработки, такие как цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин. Только линезолид можно применять перорально.^[26] В будущем, оритаванцин и иклаприм могут стать альтернативой пероральной форме линезолида. Оба препарата находятся на ранней стадии клинических разработок.^[26]

Показания

Основное показание линезолида — лечение тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивые к другим антибиотикам. Препарат не должен применяться против бактерий, которые чувствительны к антибиотикам с более узким спектром действия, такие как пенициллины и цефалоспорины. В популярной прессе и научной литературе, линезолид был назван «резервным антибиотиком», который следует использовать с осторожностью как препарат «последней инстанции» в отношении потенциально неразрешимых инфекций.^{[32] [33]}

В США, FDA-утверждёнными показаниями для использования линезолида являются: ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с или без бактериемии; госпитальные и внегоспитальные пневмонии, вызванные золотистым стрептококком или пневмококком; осложненные кожные инфекции (англ. cSSSI), вызванные чувствительными бактериями, в том числе инфекции диабетической стопы, если осложняется остеомиелитом, и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или золотистым стрептококком. Производитель не рекомендует использование линезолида при внегоспитальных пневмониях или неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA.^[1] В Великобритании пневмония и cSSSI — единственные показания, отмеченные в маркировке продукции.^[13] Полагают, что линезолид безопасен и эффективен для применения у детей и новорождённых также, как и у взрослых. ^[26]

Инфекции кожи и мягких тканей

Крупный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что линезолид эффективнее гликопептидных антибиотиков (например, ванкомицина и тейкопланина) и бета-лактамных антибиотиков, при лечении инфекций кожи и мягких тканей (англ. SSTIs), вызванных грамположительными бактериями^[34]. Также небольшие исследования подтвердили превосходство линезолида над тейкопланином при лечении всех тяжелых грамположительных инфекций. ^[35]

При лечении синдрома диабетической стопы, линезолид, как полагают, дешевле и эффективнее ванкомицина. ^[36] В открытом исследовании 2004 года линезолид был также эффективен, как и ампициллин/сульбактам, ко-амоксиклав и намного эффективнее у пациентов с язвами нижних конечностей и без остеомиелита, но со значительно более высоким уровнем побочных эффектов. ^{[37] [38]} Однако, мета-анализ 2008 года 18-ти рандомизированных контролируемых исследований, показал, что лечение линезолидом бывает неэффективным также часто, как и лечение другими антибиотиками, независимо от наличия или отсутствия у больного остеомиелита. ^[39]

Некоторые авторы рекомендуют применение комбинации более дешевых и более экономически эффективных препаратов (например, ко-тримоксазола с рифампицином или клиндамицином) перед назначением линезолида при лечении SSTI, когда восприимчивость возбудителя это позволяет. ^{[38] [40]}

Пневмония

Как полагают, нет существенной разницы в отношении эффективности лечения между линезолидом, гликопептидами или соответствующими бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии. ^[34] Клинические руководства по лечению внегоспитальной пневмонии, разработанные Американским торакальним обществом и Обществом инфекционных заболеваний Америки, рекомендуют линезолид как резервный антибиотик для случаев, когда MRSA подтверждена как возбудитель или когда предполагается MRSA инфекция на основе клинических проявлений. ^[41] Руководства Британского торакального общества не рекомендует его для лечения первой линии, а скорее, как альтернативу ванкомицину. ^[42] Линезолид также приемлем как препарат второй линии при лечении внегоспитальной пневмококковой пневмонии, когда существует устойчивость к пенициллину. ^[41]

Руководства США рекомендуют как линезолид, так и ванкомицин в качестве препарата первой линии для лечения госпитальных (нозокомиальных) пневмоний MRSA. ^[43] Некоторые исследования показали, что линезолид лучше, чем ванкомицин против внутригоспитальных пневмоний, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной MRSA, возможно потому, что проникновение линезолида в бронхиальную жидкость значительно выше, чем ванкомицина. Однако, поднятые несколько вопросов по дизайну исследования, ставят под сомнение результаты, которые указывают на превосходство линезолида. ^[38] Несмотря на это, преимущества линезолида включают высокую биодоступность (так как он позволяет легко переходить на пероральную терапию), а также тот факт, что нарушение функции почек не является препятствием для его использования (в то время как достичь правильной дозировки ванкомицина у больных с почечной недостаточностью очень сложно). ^[43]

Неутверждённые показания

Эта эхокардиограмма показывает вегетации на трикуспидальном клапане (белая стрелка) при инфекционном эндокардите. Пациент получал ампициллин, имипенем и глюкокортикоиды, полностью выздоровел после кардиохирургической операции.^[44].

Традиционно считается, что так называемые «глубокие» инфекции, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными антибиотиками, а не бактериостатическими. Тем не менее, доклинические исследования были проведены для оценки эффективности линезолида при этих инфекциях ^[8] и препарат успешно применяется для их лечения в клинической практике. Полагают, что линезолид является оправданным терапевтическим вариантом для инфекционного эндокардита, вызванного несколькими устойчивыми грамположительными бактериями, несмотря на отсутствие высококачественных доказательств в пользу такого применения. ^{[45] [46]} Результаты лечения энтерококкового эндокардита варьировали, в некоторых случаях лечение было успешно, а в других ответа на терапию не было. ^{[47] [48] [49] [50] [51] [52]} Доказательства низкого и среднего качества также установили возможность его использования при инфекционных поражениях в костях и суставах, в том числе при хроническом остеомиелите, хотя побочные эффекты вызывают серьёзную озабоченность при длительном применении препарата. ^{[53] [54] [55] [56] [57] [58]}

В сочетании с другими препаратами, линезолид был использован для лечения туберкулёза.^[59] Оптимальная доза для этой цели не была установлена. У взрослых дозировки 1 и 2 раза в день были использованы с достижением хорошего эффекта. Часто требуется много месяцев лечения и скорость развития побочных эффектов сильно зависит от дозы. ^{[60] [61]} Недостаточно надёжных доказательств эффективности и безопасности этого показания для постоянного применения. ^[26]

Линезолид изучен в качестве альтернативы ванкомицину при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, при подозрении на грамположительную инфекцию. ^[62] Он также является одним из немногих антибиотиков, которые диффундируют в стекловидное тело и поэтому линезолид может быть эффективен при лечении эндофтальмита, вызванного чувствительными бактериями. Опять же, мало доказательств для его использования при таком состоянии, так как инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином, который вводится непосредственно в глаз. ^[38]

Инфекции центральной нервной системы

В исследованиях на животных пневмококкового менингита, было обнаружено, что линезолид хорошо проникает в спинномозговую жидкость, но его эффективность меньше, чем у других антибиотиков. ^{[5] [63]} Полагают, что не появится достаточное количество доказательств высокого качества в пользу рутинного применения линезолида для лечения бактериального менингита. Тем не менее, линезолид успешно применяется во многих случаях инфекций центральной нервной системы, включая менингит, вызванных чувствительными бактериями, а также он был предложен как опрадавнный выбор при этих показаниях, когда варианты лечения ограничены или когда другие антибиотики не эффективны. ^{[29] [64]} Руководство Общества по инфекционным болезням Америки рекомендует линезолид как препарат выбора при менингите VRE и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите MRSA. ^[65] Считают, что линезолид превосходит ванкомицин при лечении внегоспитальной MRSA инфекции центральной нервной системы, хотя и очень мало сообщений было опубликовано о случаях таких инфекций (по состоянию на 2009 год). ^[66]

Катетер-ассоциированные инфекции

В марте 2007 года, FDA сообщил о результатах рандомизированного открытого клинического испытания в III фазе, где сравнивался линезолид с ванкомицином при лечении катетер-ассоциированных инфекций крови. Пациентам получаемое лечение ванкомицином может быть заменено на оксациллин или диклоксациллин, если бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы, а пациенты в обеих группах (линезолида и ванкомицина) при необходимости могут получать специфическое лечение в отношении грамотрицательных бактерий. ^[67] Само исследование было опубликовано в январе 2009 года. ^[68]

Линезолид ассоциировался с большей смертностью, чем сравниваемые с ним антибиотики. Когда были собраны данные по всем участникам, исследование показало, что 21,5 % из тех, кто получал линезолид, умерли по сравнению с 16 % умерших в группе, где его не получали. Такая разница объясняется недостаточной эффективностью линезолида в лечении только грамотрицательных инфекций или смешанной грамположительной/грамотрицательной инфекции. Только в группе участников с грамположительной инфекцией безопасность и эффективность линезолида и ванкомицина оказались одинаковы. ^{[67] [68]} В свете этих результатов, FDA издало предупреждение для работников здравоохранения, что линезолид не одобрен для лечения катетер-ассоциированных инфекций или инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. ^[67]

Побочные эффекты

При использовании в течение короткого периода, линезолид является относительно безопасным препаратом. ^[31] Общие побочные эффекты линезолида (возникающие у более чем 1 % людей, принимающих линезолид) включают диарею (по сведениям у 3-11 % участников клинических испытаний), головную боль (1-11 %), тошноту (3-10 %), рвоту (1-4 %), сыпь (2 %), запор (2 %), изменение восприятия вкуса (1-2 %) и изменение цвета языка (0.2-1 %). ^[2] Могут возникать грибковые инфекции, такие как оральный и вагинальный кандидоз, так как линезолид подавляет бактериальную флору в организме и открывает нишу для грибов (так называемый антибиотиковый кандидоз). ^[2] Менее распространенные (и потенциально более серьезные) побочные эффекты — аллергические реакции, панкреатит и повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком поражения печени. ^{[2] [9]} В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин, и хинолонов, линезолид не влияет на интервал QT на ЭКГ, который показывает электрическую проводимость сердца. ^{[9] [69]} У детей побочные эффекты такие как и у взрослых. ^[69]

Как почти все антибиотики, линезолид ассоциирован с возникновением Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD) и псевдомембранозного колита, хотя последний редок, возникая у одного из двух тысяч пациентов в клинических испытаниях. ^{[2] [9] [69] [70]} C. difficile , как полагают, восприимчив к линезолиду in vitro и препарат даже рассматривают для возможного лечения CDAD. ^[71]

Длительное применение

Подавление функции костного мозга, проявляющееся в частности тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов), может возникнуть при лечении линезолидом; полагают, что это единственный побочный эффект, который возникает значительно чаще при использовании линезолида, чем при применении гликопептидов или бета-лактамов. ^[34] Он редко возникает у больных, получающих препарат в течение 14 дней или меньше, но встречается гораздо чаще у пациентов, которые получают линезолид более длительным курсом или у которых есть почечная недостаточность. ^{[9] [72]}

Длительное использование линезолида также ассоциировано с периферической невропатией и оптической невропатией, которые является наиболее распространенными после нескольких месяцев лечения и могут быть необратимыми. ^{[73] [74] [75] [76]} Хотя механизм повреждения все еще не совсем понятен, токсическое повреждение митохондрий предполагают в качестве причины; ^{[77] [78]} линезолид является токсичным для митохондрий, вероятно, из-за сходства митохондриальной и бактериальной рибосом ^[79] Лактатацидоз, потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, может также возникать в связи с митохондриальной токсичностью. ^[77] Из-за этих эффектов длительного лечения, производитель рекомендует еженедельно проводить клинический анализ крови во время терапии линезолидом для контроля за возможным подавлением функции костного мозга и рекомендует проводить лечение не более 28 дней. ^{[1] [9]} Протокол более интенсивного мониторинга для раннего выявления токсичности у тяжелобольных пациентов, получаюших линезолид, был разработан и предложен группой исследователей в Мельбурне, Австралия. Протокол включает проведение два раза в неделю анализов крови и функциональных проб печени; измерение уровня лактата в сыворотке крови для раннего обнаружения лактатацидоза; оценка всех лекарств принимаемых пациентом, отменяя назначение тех, которые могут взаимодействовать с линезолидом и периодические осмотры глаз и оценка неврологического статуса у пациентов, которые должны получать линезолид более четырех недель. ^[80]

Побочные эффекты длительного применения линезолида были впервые выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения. Подавление функции костного мозга не было выявлено в ходе III фазы исследований, в которых лечение не превышало 21 дней. Хотя у некоторых участников ранних исследований возникала тромбоцитопения, она оказалась обратимой и не возникала значительно чаще, чем в контрольной группе (где участники не принимали линезолид). ^[5] Были также постмаркетинговые сообщения о судорогах и, по состоянию на июль 2009 года, одиночные случаи паралича Белла (паралич лицевого нерва) и токсичном поражении почек. ^[69]

Химия

При физиологическом рН, линезолид существует в незаряженном состоянии. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг/мл), с log Р 0,55. ^[26]

Фармакокинетика

Крупные метаболиты линезолида.

Одним из преимуществ линезолид является его высокая биодоступность (около 100 %) при пероральном применении. Это означает, что пациенты, получающие линезолид внутривенно могут начать принимать препарат перорально, как только их состояние позволяет, в то время как схожие антибиотики (например, ванкомицин и квинупристин/дальфопристин) могут назначаться только внутривенно. ^[81] При приеме линезолида с пищей возможно некоторое замедление его абсорбции, но площадь под кривой не изменяется. ^[26]

Линезолид обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (примерно 31 %, но значения сильно варьируют) и кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 40-50 литров. ^[2] Пик концентрации в сыворотке крови (С _макс) достигается через 1-2 часа после введения препарата. Линезолид хорошо распределяется во всех тканях в организме, кроме костного матрикса и белой жировой ткани. ^[8] Примечательно, что концентрация линезолида в жидкости эпителия слизистой оболочки нижних дыхательных путей по крайней мере одинакова, а зачастую и выше, чем таковая в сыворотке крови (некоторые авторы сообщают, что концентрация в бронхиальной жидкости в четыре раза выше, чем в сыворотке крови), чем можно объяснить его эффективность при лечении пневмонии. Концентрация в спинномозговой жидкости варьирует;пик концентрации в СМЖ ниже, чем сыворотки крови из-за медленной диффузии через гематоэнцефалический барьер и корыта концентрации в СМЖ выше по той же причине.^[26] Средний период полураспада составляет три часа у детей, четыре часа у подростков и пять часов у взрослых. ^[1]

Линезолид метаболизируется в печени путем окисления морфолинового кольца без участия системы цитохрома Р450. Этот метаболический путь приводит к образованию двух крупных неактивных метаболитов (что каждый приходится около 45 % и 10 % дозы выделяется в устойчивом состоянии), одного малого метаболита и нескольких следовых метаболитов, ни один из которых приходится более 1 % выделяется дозы. ^[82] Клиренс линезолида зависит от возраста и пола; он самый быстрый у детей (на долю которого приходится более короткий период полураспада) и, вероятно, на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин.^{[1] [82] [83]}

Применение в особых группах населения

У взрослых и детей старше 12 лет, линезолид обычно назначается каждые 12 часов перорально или внутривенно. ^{[5] [81]} У детей младшего возраста и младенцев, препарат назначается каждые 8 часов. ^[84] Нет точной дозировки для лиц пожилого возраста, людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или для пациентов с нарушениями функции почек. ^[2] Люди, нуждающихся в гемодиализе, должны получать линезолид после процедуры, так как диализ удаляет 30-40 % дозы из организма, нет точной дозировки для пациентов, которые находятся на непрерывной гемофильтрации ^[2], хотя и более частое введение может быть оправдано в некоторых случаях. ^[26] По данным одного исследования, вводить линезолид, возможно, требуется чаще у пациентов с ожогами, которые поражают более 20 % площади тела, когда увеличивается непочечный клиренс препарата. ^[85]

Линезолид в США имеет класс С для беременных, то есть не было никаких достаточных исследований его безопасности при использовании у беременных и хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, преимущество использования препарата может превышать риск. ^[1] Он также проникает в грудное молоко, хотя клиническое значение этого неизвестно. ^[28]

Механизм действия

Упрощённая схема трансляции мРНК. Linezolid occupies the A site (at center) and prevents tRNA from binding.

Оксазолидиноны являются ингибиторами синтеза белка: они останавливают рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию белков в рибосомах. Хотя механизм действия полностью не понятен, ^[86] линезолид, вероятно, действует на первом этапе синтеза белков — инициации — в отличие от большинства других ингибиторов синтеза белка, которые препятствуют элонгации. ^{[81] [87]}

Препарат делает это путем предотвращения образования инициирующего комплекса, состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с 23S частью 50S субъединицы (центр действия пептидил трансферазы), ^[88] рядом с областью связывания хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. В связи с этим уникальным механизмом действия, перекрестная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка возникает очень редко или вовсе отсутствует. ^{[5] [26]}

В 2008 году, кристаллическая структура линезолида, связанная с 50S субъединицей рибосомы архея Haloarcula marismortui, была выделена группой ученых из Йельского университета и хранится в Protein Data Bank. ^[89] Другая группа ученых в 2008 году определила структура линезолида, связанного с 50S субъединицей Deinococcus radiodurans. Авторами предложена уточненная модель механизма действия оксазолидинонов, установив, что линезолид занимает А область 50S рибосомной субъединицы, вызывая конформационные изменения, что предотвращает попадание тРНК и в конечном счете, заставляя тРНК отделиться от рибосомы. ^[90]

Устойчивость

О приобретенной устойчивости к линезолиду сообщалось еще в 1999 году, у двух пациентов с тяжелой инфекцией Энтероцоцкус фаециум со множественной лекарственной устойчивостью.^[25] Линезолид-устойчивый золотистый стафилококк был впервые обнаружен в 2001 году. ^[91]

В Соединенных Штатах, устойчивость к линезолиду мониторируется и отслеживается с 2004 года в рамках программы под названием LEADER. Устойчивость остается стабильной и чрезвычайно низкой.^[92] Похожая международная программа — Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study или ZAAPS — действует с 2002 года. В 2007 году общая устойчивость к линезолиду в 23 странах была меньше чем 0,2 % и не существовала среди стрептококков. Устойчивость была выявлена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии, среди коагулазонегативных стафилококков (0,28 % проб устойчивости), энтерококков (0,11 %) и золотистых стрептококков (0,03 %). ^[93]

Механизм устойчивости

Собственная устойчивость большинства грамотрицательных бактерий к линезолиду связана с активностью истечения насосов, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он накапливается. ^{[8] [94]}

У грамположительных бактерий обычно развивается устойчивость к линезолиду в результате точечной мутации, известной как G2576T , при которой основание гуанина заменяется тимином в аллели 2576 генов, кодирующих 23S рибосомальную РНК. ^{[95] [96]} Это наиболее распространенный механизм устойчивости стафилококков.^[97] Другие механизмы были обнаружены у пневмококк ов (в том числе мутации в РНК метилтрансферазе, который метилирует G2445 из 23S рРНК и мутации вызывают повышение экспрессии гена транспортера ABC) ^[98] и у эпидермального стафилококка. ^{[99] [100]}

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) и не должен применяться одновременно с другими ИМАО, с продуктами, содержащими большое количество тирамина (такие как свинина, сыры, алкогольные напитки, копченые и соленые продукты) и с серотонинергическими препаратами. Существуют постмаркетинговые сообщения о возникновении серотонинового синдрома, когда линезолид принимался с или вскоре после отмены серотонинергических препаратов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин и сертралин. ^{[9] [101] [102] [103]} Он может также усиливать гипертензивный эффект симпатомиметических препаратов, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин. ^{[5] [104]} Линезолид также не должен сочетаться с петидином (меперидином) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома.

Линезолид не влияет на систему цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих лекарств и, следовательно, не имеет CYP связанных взаимодействий. ^[1]

Фармакоэкономика

Линезолид довольно дорогой препарат; курс лечения может стоить несколько тысяч долларов США, не учитывая другие расходы (например само пребывание в стационаре) . Однако внутривенное введение линезолида может быть заменено на пероральный прием без ущерба для эффективности, пациенты могут быть выписаны из больницы относительно рано и продолжать лечение на дому, в то время как домашнее лечение инъекционными антибиотиками может быть нецелесообразным. ^[3] Сокращение продолжительности пребывания в стационаре снижает общую стоимость лечения, хотя линезолид может быть более дорогим, чем похожие антибиотики.

Были проведены исследования в ряде стран с различными моделями системы здравоохранения для оценки экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами, такими как ванкомицин или тейкопланин. В большинстве стран, линезолид был более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики для лечения госпитальной пневмонии и инфекций кожи либо из-за более эффективного лечения и лучшей выживаемости либо за счет снижения общих затрат на лечение. ^[3]

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10} Pfizer ZYVOX (linezolid) Label Information (PDF) (June 20, 2008). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 24 августа 2008.
2. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} Lexi-Comp Linezolid. The Merck Manual Professional (August 2008). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 14 мая 2009 года.
3. ↑ ^{1 2 3} Grau S, Rubio-Terrés C (April 2008). «Pharmacoeconomics of linezolid». Expert Opinion on Pharmacotherapy 9 (6): 987–1000. DOI:10.1517/14656566.9.6.987. ISSN 1465-6566. PMID 18377341.
4. ↑ ^{1 2 3} Brickner SJ (1996). «Oxazolidinone antibacterial agents». Current Pharmaceutical Design 2 (2): 175–94. Detailed review of the discovery and development of the whole oxazolidinone class, including information on synthesis and structure-activity relationships.
5. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} Moellering RC (January 2003). «Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial». Annals of Internal Medicine 138 (2): 135–42. ISSN 0003-4819. PMID 12529096.
6. ↑ Slee AM, Wuonola MA, McRipley RJ, et al. (November 1987). «Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 31 (11): 1791–7. ISSN 0066-4804. PMID 3435127.
7. ↑ ^{1 2 3} Livermore DM (September 2000). «Quinupristin/dalfopristin and linezolid: where, when, which and whether to use?». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46 (3): 347–50. DOI:10.1093/jac/46.3.347. ISSN 0305-7453. PMID 10980159.
8. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Barbachyn MR, Ford CW (May 2003). «Oxazolidinone structure-activity relationships leading to linezolid». Angewandte Chemie (International Edition in English) 42 (18): 2010–23. DOI:10.1002/anie.200200528. ISSN 1433-7851. PMID 12746812.
9. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} French G (May 2003). «Safety and tolerability of linezolid» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51 (Suppl 2): ii45–53. DOI:10.1093/jac/dkg253. ISSN 0305-7453. PMID 12730142. Обзор. Включает в себя подробное обсуждение гематологических побочных эффектов линезолида.
10. ↑ Ford CW, Zurenko GE, Barbachyn MR (August 2001). «The discovery of linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent». Current Drug Targets – Infectious Disorders 1 (2): 181–99. DOI:10.2174/1568005014606099. ISSN 1568-0053. PMID 12455414.
11. ↑ Drug Approval Package: Zyvox. FDA Center for Drug Evaluation and Research (November 20, 2001). Архивировано из первоисточника 10 января 2008. Проверено 17 января 2009. Всесторонний обзор процесса утверждения FDA. Включает подробные обзоры химии и фармакологии линезолида, переписка между FDA и Pharmacia & Upjohn, и административных документов.
12. ↑ ANVISA Resolução nº 474, de 5 de junho de 2000 (Portuguese). National Health Surveillance Agency (June 5, 2000). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 19 мая 2009.
13. ↑ ^{1 2} [No authors listed] Zyvox 600 mg Film-Coated Tablets, 100 mg/5 ml Granules for Oral Suspension, 2 mg/ml Solution for Infusion – Summary of Product Characteristics (SPC). electronic Medicines Compendium (24 июня 2009). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 3 июля 2009.
14. ↑ Irinoda K, Nomura S, Hashimoto M (October 2002). «[Antimicrobial and clinical effect of linezolid (ZYVOX), new class of synthetic antibacterial drug]» (Japanese). Nippon Yakurigaku Zasshi 120 (4): 245–52. DOI:10.1254/fpj.120.245. ISSN 0015-5691. PMID 12425150.
15. ↑ ^{1 2} (May 8, 2001). Canada Approves Marketing Of Zyvoxam (Linezolid) For Gram Positive Infections. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-18.
16. ↑ Karlowsky JA, Kelly LJ, Critchley IA, Jones ME, Thornsberry C, Sahm DF (June 2002). «Determining Linezolid's baseline in vitro activity in Canada using gram-positive clinical isolates collected prior to its national release» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (6): 1989–92. DOI:10.1128/AAC.46.6.1989-1992.2002. ISSN 0066-4804. PMID 12019122.
17. ↑ (July 25, 2001). Pharmacia Corporation Reports 17% Increase In Second-Quarter Earnings-Per-Share Driven By 61% Increase In Pharmaceutical Earnings. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-19.
18. ↑ ^{1 2} Livermore DM, Mushtaq S, Warner M, Woodford N (April 2009). «Activity of oxazolidinone TR-700 against linezolid-susceptible and -resistant staphylococci and enterococci». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (4): 713–5. DOI:10.1093/jac/dkp002. ISSN 0305-7453. PMID 19164418.
19. ↑ Howe RA, Wootton M, Noel AR, Bowker KE, Walsh TR, MacGowan AP (November 2003). «Activity of AZD2563, a novel oxazolidinone, against Staphylococcus aureus strains with reduced susceptibility to vancomycin or linezolid» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47 (11): 3651–2. DOI:10.1128/AAC.47.11.3651-3652.2003. ISSN 0066-4804. PMID 14576139.
20. ↑ Kalia V, Miglani R, Purnapatre KP, et al. (April 2009). «Mode of action of Ranbezolid against staphylococci and structural modeling studies of its interaction with ribosomes». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53 (4): 1427–33. DOI:10.1128/AAC.00887-08. ISSN 0066-4804. PMID 19075051.
21. ↑ (2009-01-27). Trius Completes Enrollment In Phase 2 Clinical Trial Evaluating Torezolid (TR-701) In Patients With Complicated Skin And Skin Structure Infections. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-17.
22. ↑ Rx 1741. Rib-X Pharmaceuticals (2009).(недоступная ссылка — история) Проверено 17 мая 2009.
23. ↑ Jones RN, Stilwell MG, Hogan PA, Sheehan DJ (April 2007). «Activity of linezolid against 3,251 strains of uncommonly isolated gram-positive organisms: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 51 (4): 1491–3. DOI:10.1128/AAC.01496-06. PMID 17210770.
24. ↑ Jodlowski TZ, Melnychuk I, Conry J (October 2007). «Linezolid for the treatment of Nocardia spp. infections». Annals of Pharmacotherapy 41 (10): 1694–9. DOI:10.1345/aph.1K196. ISSN 1060-0280. PMID 17785610.
25. ↑ ^{1 2 3 4} [No authors listed] (2001). «Linezolid». Drugs & Therapy Perspectives 17 (9): 1–6. Бесплатный полный текст с регистрацией на Medscape.
26. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11} Herrmann DJ, Peppard WJ, Ledeboer NA, Theesfeld ML, Weigelt JA, Buechel BJ (December 2008). «Linezolid for the treatment of drug-resistant infections». Expert Review of Anti-infective Therapy 6 (6): 825–48. DOI:10.1586/14787210.6.6.825. ISSN 1478-7210. PMID 19053895.
27. ↑ [No authors listed] Animal Bites and Pasteurella multocida: Information for Healthcare Staff. Health Protection Agency (August 5, 2008). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 2009-05-15.
28. ↑ ^{1 2} Davaro RE, Glew RH, Daly JS Oxazolidinones, quinupristin-dalfopristin, and daptomycin // Infectious diseases / Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR. — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. — P. 241–3. — ISBN 0-7817-3371-5
29. ↑ ^{1 2} Sabbatani S, Manfredi R, Frank G, Chiodo F (June 2005). «Linezolid in the treatment of severe central nervous system infections resistant to recommended antimicrobial compounds». Le Infezioni in Medicina 13 (2): 112–9. ISSN 1124-9390. PMID 16220032.
30. ↑ Geisler WM, Malhotra U, Stamm WE (December 2001). «Pneumonia and sepsis due to fluoroquinolone-resistant Capnocytophaga gingivalis after autologous stem cell transplantation» (Free full text). Bone Marrow Transplantation 28 (12): 1171–3. DOI:10.1038/sj.bmt.1703288. ISSN 0268-3369. PMID 11803363.
31. ↑ ^{1 2} Marino PL, Sutin KM Antimicrobial therapy // The ICU book. — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — P. 817. — ISBN 0-7817-4802-X
32. ↑ Wroe, David. An antibiotic to fight immune bugs, The Age (28 февраля 2002). Проверено 16 мая 2009.
33. ↑ Wilson AP, Cepeda JA, Hayman S, Whitehouse T, Singer M, Bellingan G (August 2006). «In vitro susceptibility of Gram-positive pathogens to linezolid and teicoplanin and effect on outcome in critically ill patients» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (2): 470–3. DOI:10.1093/jac/dkl233. ISSN 0305-7453. PMID 16735420.
34. ↑ ^{1 2 3} Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ (January 2008). «Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials». Lancet Infectious Diseases 8 (1): 53–66. DOI:10.1016/S1473-3099(07)70312-2. ISSN 1473-3099. PMID 18156089. структурированным рефератом, с оценки качества имеющихся на СД
35. ↑ Tascini C, Gemignani G, Doria R, et al. (June 2009). «Linezolid treatment for gram-positive infections: a retrospective comparison with teicoplanin». Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 21 (3): 311–6. ISSN 1120-009X. PMID 19567352.
36. ↑ Chow I, Lemos EV, Einarson TR (2008). «Management and prevention of diabetic foot ulcers and infections: a health economic review». PharmacoEconomics 26 (12): 1019–35. DOI:10.2165/0019053-200826120-00005. ISSN 1170-7690. PMID 19014203.
37. ↑ Lipsky BA, Itani K, Norden C (January 2004). «Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate». Clinical Infectious Diseases 38 (1): 17–24. DOI:10.1086/380449. ISSN 1058-4838. PMID 14679443.
38. ↑ ^{1 2 3 4} Pigrau C, Almirante B (April 2009). «[Oxazolidinones, glycopeptides and cyclic lipopeptides]» (Spanish). Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 27 (4): 236–46. DOI:10.1016/j.eimc.2009.02.004. PMID 19406516.
39. ↑ Vardakas KZ, Horianopoulou M, Falagas ME (June 2008). «Factors associated with treatment failure in patients with diabetic foot infections: An analysis of data from randomized controlled trials». Diabetes Research and Clinical Practice 80 (3): 344–51. DOI:10.1016/j.diabres.2008.01.009. ISSN 0168-8227. PMID 18291550.
40. ↑ Grammatikos A, Falagas ME (2008). «Linezolid for the treatment of skin and soft tissue infection». Expert Review of Dermatology 3 (5): 539–48. DOI:10.1586/17469872.3.5.539.
41. ↑ ^{1 2} Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. (March 2007). «Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults». Clinical Infectious Diseases 44 (Suppl 2): S27–72. DOI:10.1086/511159. ISSN 1058-4838. PMID 17278083.
42. ↑ BTS Pneumonia Guidelines Committee BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults – 2004 update. British Thoracic Society (30 апреля 2004). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 30 июня 2009.
43. ↑ ^{1 2} American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America (February 2005). «Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia» (Free full text). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 171 (4): 388–416. DOI:10.1164/rccm.200405-644ST. ISSN 1073-449X. PMID 15699079.
44. ↑ Koya D, Shibuya K, Kikkawa R, Haneda M (December 2004). «Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: a case report» (Free full text). BMC Nephrology 5 (1): 18. DOI:10.1186/1471-2369-5-18. PMID 15610562.
45. ↑ Pankey GA, Sabath LD (March 2004). «Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections». Clinical Infectious Diseases 38 (6): 864–70. DOI:10.1086/381972. ISSN 1058-4838. PMID 14999632.
46. ↑ Falagas ME, Manta KG, Ntziora F, Vardakas KZ (August 2006). «Linezolid for the treatment of patients with endocarditis: a systematic review of the published evidence» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (2): 273–80. DOI:10.1093/jac/dkl219. ISSN 0305-7453. PMID 16735427.
47. ↑ Babcock HM, Ritchie DJ, Christiansen E, Starlin R, Little R, Stanley S (May 2001). «Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid». Clinical Infectious Diseases 32 (9): 1373–5. DOI:10.1086/319986. ISSN 1058-4838. PMID 11303275.
48. ↑ Ang JY, Lua JL, Turner DR, Asmar BI (December 2003). «Vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis in a premature infant successfully treated with linezolid». The Pediatric Infectious Disease Journal 22 (12): 1101–3. DOI:10.1097/01.inf.0000101784.83146.0c. ISSN 0891-3668. PMID 14688576.
49. ↑ Archuleta S, Murphy B, Keller MJ (September 2004). «Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis with linezolid in a renal transplant recipient with human immunodeficiency virus infection». Transplant Infectious Disease 6 (3): 117–9. DOI:10.1111/j.1399-3062.2004.00059.x. ISSN 1398-2273. PMID 15569227.
50. ↑ Zimmer SM, Caliendo AM, Thigpen MC, Somani J (August 2003). «Failure of linezolid treatment for enterococcal endocarditis». Clinical Infectious Diseases 37 (3): e29–30. DOI:10.1086/375877. ISSN 1058-4838. PMID 12884185.
51. ↑ Tsigrelis C, Singh KV, Coutinho TD, Murray BE, Baddour LM (February 2007). «Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis endocarditis: linezolid failure and strain characterization of virulence factors» (Free full text). Journal of Clinical Microbiology 45 (2): 631–5. DOI:10.1128/JCM.02188-06. ISSN 0095-1137. PMID 17182759.
52. ↑ Berdal JE, Eskesen A (2008). «Short-term success, but long-term treatment failure with linezolid for enterococcal endocarditis». Scandinavian Journal of Infectious Diseases 40 (9): 765–6. DOI:10.1080/00365540802087209. ISSN 0036-5548. PMID 18609208.
53. ↑ Falagas ME, Siempos II, Papagelopoulos PJ, Vardakas KZ (March 2007). «Linezolid for the treatment of adults with bone and joint infections». International Journal of Antimicrobial Agents 29 (3): 233–9. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.030. ISSN 0924-8579. PMID 17204407. Обзор.
54. ↑ Bassetti M, Vitale F, Melica G, et al. (March 2005). «Linezolid in the treatment of Gram-positive prosthetic joint infections» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55 (3): 387–90. DOI:10.1093/jac/dki016. ISSN 0305-7453. PMID 15705640.
55. ↑ Aneziokoro CO, Cannon JP, Pachucki CT, Lentino JR (December 2005). «The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis». Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 17 (6): 643–50. ISSN 1120-009X. PMID 16433195.
56. ↑ Senneville E, Legout L, Valette M, et al. (August 2006). «Effectiveness and tolerability of prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study». Clinical Therapeutics 28 (8): 1155–63. DOI:10.1016/j.clinthera.2006.08.001. ISSN 0149-2918. PMID 16982292.
57. ↑ Rao N, Hamilton CW (October 2007). «Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case series». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 59 (2): 173–9. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2007.04.006. ISSN 0732-8893. PMID 17574788.
58. ↑ Papadopoulos A, Plachouras D, Giannitsioti E, Poulakou G, Giamarellou H, Kanellakopoulou K (April 2009). «Efficacy and tolerability of linezolid in chronic osteomyelitis and prosthetic joint infections: a case-control study». Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 21 (2): 165–9. ISSN 1120-009X. PMID 19423469.
59. ↑ von der Lippe B, Sandven P, Brubakk O (February 2006). «Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)—a report of ten cases». Journal of Infection 52 (2): 92–6. DOI:10.1016/j.jinf.2005.04.007. ISSN 0163-4453. PMID 15907341.
60. ↑ Park IN, Hong SB, Oh YM, et al. (September 2006). «Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58 (3): 701–4. DOI:10.1093/jac/dkl298. ISSN 0305-7453. PMID 16857689.
61. ↑ Fortún J, Martín-Dávila P, Navas E, et al. (July 2005). «Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 56 (1): 180–5. DOI:10.1093/jac/dki148. ISSN 0305-7453. PMID 15911549.
62. ↑ Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS, Leonard LB, Tack KJ (March 2006). «Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer». Clinical Infectious Diseases 42 (5): 597–607. DOI:10.1086/500139. ISSN 1058-4838. PMID 16447103. Критика в DOI:10.1086/504431 , автор ответить в DOI:10.1086/504437 .
63. ↑ Cottagnoud P, Gerber CM, Acosta F, Cottagnoud M, Neftel K, Täuber MG (December 2000). «Linezolid against penicillin-sensitive and -resistant pneumococci in the rabbit meningitis model» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46 (6): 981–5. DOI:10.1093/jac/46.6.981. ISSN 0305-7453. PMID 11102418.
64. ↑ Ntziora F, Falagas ME (February 2007). «Linezolid for the treatment of patients with central nervous system infection». Annals of Pharmacotherapy 41 (2): 296–308. DOI:10.1345/aph.1H307. ISSN 1060-0280. PMID 17284501. структурированным рефератом, с оценки качества имеющихся на СД .
65. ↑ Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. (November 2004). «Practice guidelines for the management of bacterial meningitis». Clinical Infectious Diseases 39 (9): 1267–84. DOI:10.1086/425368. ISSN 1058-4838. PMID 15494903.
66. ↑ Naesens R, Ronsyn M, Druwé P, Denis O, Ieven M, Jeurissen A (June 2009). «Central nervous system invasion by community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: case report and review of the literature». Journal of Medical Microbiology 58 (Pt 9): 1247–51. DOI:10.1099/jmm.0.011130-0. ISSN 0022-2615. PMID 19528145.
67. ↑ ^{1 2 3} [No authors listed] Linezolid (marketed as Zyvox) – Healthcare Professional Sheet. U.S. Food and Drug Administration (March 16, 2007). Архивировано из первоисточника 9 июня 2012. Проверено 15 сентября 2010.
68. ↑ ^{1 2} Wilcox MH, Tack KJ, Bouza E, et al. (January 2009). «Complicated skin and skin-structure infections and catheter-related bloodstream infections: noninferiority of linezolid in a phase 3 study». Clinical Infectious Diseases 48 (2): 203–12. DOI:10.1086/595686. ISSN 1058-4838. PMID 19072714.
69. ↑ ^{1 2 3 4} Metaxas EI, Falagas ME (July 2009). «Update on the safety of linezolid». Expert Opinion on Drug Safety 8 (4): 485–91. DOI:10.1517/14740330903049706. ISSN 1474-0338. PMID 19538105.
70. ↑ Zabel LT, Worm S (June 2005). «Linezolid contributed to Clostridium difficile colitis with fatal outcome». Infection 33 (3): 155–7. DOI:10.1007/s15010-005-4112-6. ISSN 0300-8126. PMID 15940418.
71. ↑ Peláez T, Alonso R, Pérez C, Alcalá L, Cuevas O, Bouza E (May 2002). «In vitro activity of linezolid against Clostridium difficile» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (5): 1617–8. DOI:10.1128/AAC.46.5.1617-1618.2002. ISSN 0066-4804. PMID 11959617.
72. ↑ Lin Y-H, Wu V-C, Tsai I-J, et al. (October 2006). «High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia among patients with renal insufficiency». International Journal of Antimicrobial Agents 28 (4): 345–51. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.04.017. ISSN 0924-8579. PMID 16935472.
73. ↑ Narita M, Tsuji BT, Yu VL (August 2007). «Linezolid-associated peripheral and optic neuropathy, lactic acidosis, and serotonin syndrome». Pharmacotherapy 27 (8): 1189–97. DOI:10.1592/phco.27.8.1189. ISSN 0277-0008. PMID 17655517.
74. ↑ Bressler AM, Zimmer SM, Gilmore JL, Somani J (August 2004). «Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid». Lancet Infectious Diseases 4 (8): 528–31. DOI:10.1016/S1473-3099(04)01109-0. ISSN 1473-3099. PMID 15288827.
75. ↑ Chao CC, Sun HY, Chang YC, Hsieh ST (January 2008). «Painful neuropathy with skin denervation after prolonged use of linezolid». Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 79 (1): 97–9. DOI:10.1136/jnnp.2007.127910. ISSN 0022-3050. PMID 17766431.
76. ↑ Saijo T, Hayashi K, Yamada H, Wakakura M (June 2005). «Linezolid-induced optic neuropathy». American Journal of Ophthalmology 139 (6): 1114–6. DOI:10.1016/j.ajo.2004.11.047. ISSN 0002-9394. PMID 15953450.
77. ↑ ^{1 2} Soriano A, Miró O, Mensa J (November 2005). «Mitochondrial toxicity associated with linezolid». New England Journal of Medicine 353 (21): 2305–6. DOI:10.1056/NEJM200511243532123. ISSN 0028-4793. PMID 16306535.
78. ↑ Javaheri M, Khurana RN, O'hearn TM, Lai MM, Sadun AA (January 2007). «Linezolid-induced optic neuropathy: a mitochondrial disorder?». British Journal of Ophthalmology 91 (1): 111–5. DOI:10.1136/bjo.2006.102541. ISSN 0007-1161. PMID 17179125.
79. ↑ McKee EE, Ferguson M, Bentley AT, Marks TA (June 2006). «Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (6): 2042–9. DOI:10.1128/AAC.01411-05. ISSN 0066-4804. PMID 16723564.
80. ↑ Bishop E, Melvani S, Howden BP, Charles PG, Grayson ML (April 2006). «Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections: a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (4): 1599–602. DOI:10.1128/AAC.50.4.1599-1602.2006. ISSN 0066-4804. PMID 16569895.
81. ↑ ^{1 2 3} Ament PW, Jamshed N, Horne JP (February 2002). «Linezolid: its role in the treatment of gram-positive, drug-resistant bacterial infections». American Family Physician 65 (4): 663–70. ISSN 0002-838X. PMID 11871684.
82. ↑ ^{1 2} Slatter JG, Stalker DJ, Feenstra KL, et al. (August 1, 2001). «Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [¹⁴C]linezolid to healthy human subjects». Drug Metabolism and Disposition 29 (8): 1136–45. ISSN 0090-9556. PMID 11454733.
83. ↑ Sisson TL, Jungbluth GL, Hopkins NK (January 2002). «Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid». European Journal of Clinical Pharmacology 57 (11): 793–7. DOI:10.1007/s00228-001-0380-y. ISSN 0031-6970. PMID 11868801.
84. ↑ Buck ML (June 2003). «Linezolid use for resistant Gram-positive infections in children». Pediatric Pharmacotherapy 9 (6). Проверено 2009-06-08.
85. ↑ Lovering AM, Le Floch R, Hovsepian L, et al. (March 2009). «Pharmacokinetic evaluation of linezolid in patients with major thermal injuries». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (3): 553–9. DOI:10.1093/jac/dkn541. ISSN 0305-7453. PMID 19153078.
86. ↑ Skripkin E, McConnell TS, DeVito J, et al. (October 2008). «Rχ-01, a new family of oxazolidinones that overcome ribosome-based linezolid resistance» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (10): 3550–7. DOI:10.1128/AAC.01193-07. ISSN 0066-4804. PMID 18663023.
87. ↑ Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL (December 1, 1998). «The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (12): 3251–5. ISSN 0066-4804. PMID 9835522.
88. ↑ Colca JR, McDonald WG, Waldon DJ, et al. (June 2003). «Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics». Journal of Biological Chemistry 278 (24): 21972–9. DOI:10.1074/jbc.M302109200. ISSN 0021-9258. PMID 12690106.
89. ↑ Ippolito JA, Kanyo ZF, Wang D, et al. (June 2008). «Crystal structure of the oxazolidinone antibiotic linezolid bound to the 50S ribosomal subunit». Journal of Medicinal Chemistry 51 (12): 3353–6. DOI:10.1021/jm800379d. ISSN 0022-2623. PMID 18494460.
90. ↑ Wilson DN, Schluenzen F, Harms JM, Starosta AL, Connell SR, Fucini P (September 2008). «The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning» (Free full text). Proceedings of the National Academy of Sciences 105 (36): 13339–44. DOI:10.1073/pnas.0804276105. ISSN 0027-8424. PMID 18757750.
91. ↑ Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. (July 2001). «Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus». The Lancet 358 (9277): 207–8. DOI:10.1016/S0140-6736(01)05410-1. ISSN 0140-6736. PMID 11476839.
92. ↑ Jones RN, Ross JE, Castanheira M, Mendes RE (December 2008). «United States resistance surveillance results for linezolid (LEADER Program for 2007)». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 62 (4): 416–26. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2008.10.010. ISSN 0732-8893. PMID 19022153.
93. ↑ Jones RN, Kohno S, Ono Y, Ross JE, Yanagihara K (June 2009). «ZAAPS International Surveillance Program (2007) for linezolid resistance: results from 5591 Gram-positive clinical isolates in 23 countries». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 64 (2): 191–201. DOI:10.1016/j.diagmicrobio.2009.03.001. ISSN 0732-8893. PMID 19500528.
94. ↑ Schumacher A, Trittler R, Bohnert JA, Kümmerer K, Pagès JM, Kern WV (June 2007). «Intracellular accumulation of linezolid in Escherichia coli, Citrobacter freundii and Enterobacter aerogenes: role of enhanced efflux pump activity and inactivation» (Free full text). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 59 (6): 1261–4. DOI:10.1093/jac/dkl380. ISSN 0305-7453. PMID 16971414.
95. ↑ Saager B, Rohde H, Timmerbeil BS, et al. (September 2008). «Molecular characterisation of linezolid resistance in two vancomycin-resistant (VanB) Enterococcus faecium isolates using Pyrosequencing». European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 27 (9): 873–8. DOI:10.1007/s10096-008-0514-6. ISSN 0934-9723. PMID 18421487.
96. ↑ Besier S, Ludwig A, Zander J, Brade V, Wichelhaus TA (April 2008). «Linezolid resistance in Staphylococcus aureus: gene dosage effect, stability, fitness costs, and cross-resistances» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (4): 1570–2. DOI:10.1128/AAC.01098-07. ISSN 0066-4804. PMID 18212098.
97. ↑ Scheetz MH, Knechtel SA, Malczynski M, Postelnick MJ, Qi C (June 2008). «Increasing incidence of linezolid-intermediate or -resistant, vancomycin-resistant Enterococcus faecium strains parallels increasing linezolid consumption» (Free full text). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 52 (6): 2256–9. DOI:10.1128/AAC.00070-08. ISSN 0066-4804. PMID 18391028.
98. ↑ Feng J, Lupien A, Gingras H, et al. (May 2009). «Genome sequencing of linezolid-resistant Streptococcus pneumoniae mutants reveals novel mechanisms of resistance». Genome Research 19 (7): 1214–23. DOI:10.1101/gr.089342.108. ISSN 1088-9051. PMID 19351617.
99. ↑ Lincopan N, de Almeida LM, Elmor de Araújo MR, Mamizuka EM (April 2009). «Linezolid resistance in Staphylococcus epidermidis associated with a G2603T mutation in the 23S rRNA gene». International Journal of Antimicrobial Agents 34 (3): 281–2. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2009.02.023. ISSN 0924-8579. PMID 19376688.
100. ↑ Liakopoulos A, Neocleous C, Klapsa D, et al. (July 2009). «A T2504A mutation in the 23S rRNA gene responsible for high-level resistance to linezolid of Staphylococcus epidermidis». Journal of Antimicrobial Chemotherapy 64 (1): 206–7. DOI:10.1093/jac/dkp167. ISSN 0305-7453. PMID 19429927.
101. ↑ Lawrence KR, Adra M, Gillman PK (June 2006). «Serotonin toxicity associated with the use of linezolid: a review of postmarketing data». Clinical Infectious Diseases 42 (11): 1578–83. DOI:10.1086/503839. ISSN 1058-4838. PMID 16652315.
102. ↑ Huang V, Gortney JS (December 2006). «Risk of serotonin syndrome with concomitant administration of linezolid and serotonin agonists». Pharmacotherapy 26 (12): 1784–93. DOI:10.1592/phco.26.12.1784. ISSN 0277-0008. PMID 17125439.
103. ↑ Waknine, Yael FDA Safety Changes: Mirena, Zyvox, Orencia. Medscape (September 5, 2008). Проверено 6 сентября 2008. в свободном доступе с регистрации.
104. ↑ Stalker DJ, Jungbluth GL (2003). «Clinical pharmacokinetics of linezolid, a novel oxazolidinone antibacterial». Clinical Pharmacokinetics 42 (13): 1129–40. DOI:10.2165/00003088-200342130-00004. ISSN 0312-5963. PMID 14531724.

Ссылки

• Линезолид — свойства