Вакцина для профилактики гриппа

Основная статья: Грипп

Вакцина для профилактики гриппа, лекарственный препарат из группы биологических препаратов, обеспечивающий формирование краткосрочного иммунитета к вирусу гриппа, считается одним из самых эффективных средств профилактики гриппа.

В число простейших неспецифических средств предупреждения заболевания гриппом и другими ОРЗ входят:

• частое мытье рук с мылом, поскольку возбудитель инфекции инактивируется под действием дезинфектантов и моющих средств,
• избегание контакта с больными гриппом,
• для больных гриппом — прикрывание носа и рта во время кашля и чихания, избегание плевков,
• ношение маски.

В отличие от подобных мер профилактики, вакцинация и применения лекарственных средств против вируса гриппа (римантадин, озельтамивир и т. п.), специфически защищают организм человека именно от вируса гриппа.

Актуальность вакцины для профилактики гриппа при угрозе пандемии гриппа и свиного гриппа

Если учесть молниеносный и глобальный характер распространения гриппа — респираторного эпидемического заболевания, не признающего национальных границ и периодически дающего пандемии.^[1], то применение вакцины против гриппа заслуживает внимания. Вопрос профилактики пандемического распространения гриппа приобрел актуальность в связи с тем, что впервые за 40 лет ВОЗ официально объявила о введении шестого, максимального уровня угрозы пандемии гриппа, вызванной штаммом вируса гриппа A/California/04/2009 (H1N1), в просторечии называемым свиным гриппом.^[2] Ранее директор Института Вирусологии РАМН Д.Львов оценил риск пандемического распространения в мире очень высоким и предостерег, что это заболевание могло бы достичь России в течение часов, максимально дней, но не позже недели. Однако директор Государственного Научного Центра Вирусологии и биотехнологии «Вектор» И. Дроздов не видел в ближайшем будущем угрозы для России ^[3]

Цель и польза ежегодного проведения прививки против заболеваемости гриппом

Профессионалы здравоохранения в целом согласны, что за всю историю после подачи чистой питьевой воды и предложения смывного туалета наиболее важный успех в сохранении здоровья человечества достигла вакцинация.^[4][5][6]

Население каждый случай простуды с насморком и повышением температуры тела, сопровождаемый чиханием, упрощенно называет «гриппом». Между тем, «не всё грипп, что чихается», так как видимая общность клинической картины объединяет более 200 разных вирусов, вызывающих гриппоподобные ОРЗ, которые отличаются по тяжести течения, последствиям и эпидемиологии.^[1] Клиницисты знают о трудности постановки диагноза первого заболевания гриппом в начале эпидемического сезона. Истинный грипп протекает, как правило, тяжелее, чем ОРЗ, с интоксикацией, резкой головной болью, гастроэнтеритом и частым развитием осложнений, особенно у детей, ослабленных и лиц старшего возраста.

Эпидемия гриппа нередко возникает каждой зимой. По оценке ежегодно только в одних США 36000 людей погибает от заболевания гриппом и сопутствующих оппортунистических инфекций и осложнений, а убытки от заболеваемости гриппом превышают $80 миллиардов долларов. Количество ежегодных связанных с заболеванием гриппом госпитализаций во много раз превышает количество случаев смерти.^[7][8]. «Высокая стоимость госпитализации детей младшего возраста по поводу гриппа создает значительное бремя в США, подчеркивая важность предохранительных инъекций детям и лицам, с которыми дети находятся в регулярном контакте…» ^[9] В Канаде Национальный Консультативный Комитет по иммунизации, который выступает советником для Агентства общественного здравоохранения Правительства, рекомендовал приглашение всех лиц в возрасте от 2 до 64 лет для получения ежегодной противогриппозной прививки, а детей в возрасте от шести до 24 месяцев и лиц, находящихся с ними в контакте, рассматривать как высокоприоритетную группу для такой прививки.^[10]. В США Центр по контролю и профилактике заболеваний рекомендует клиницистам: «В качестве общего подхода, каждый, кто пожелает уменьшить свой риск заболевания гриппом, должен иметь такую возможность». Вакцинация особенно важна для лиц с высоким риском серьёзных осложнений или для тех, кто живёт с людьми с высоким риском осложнений или заботиться о людях с высоким риском серьёзных осложнение. Прививка против гриппа рекомендуется для большинства представителей групп высокого риска, которые вероятно получили бы осложнения от этого заболевания. Особые рекомендации включают всех детей и подростков в возрасте от шести месяцев до 18 лет. Цель в подъеме верхней границы до 18 лет состоит в том, чтобы уменьшить время, теряемое детьми и родителями на посещения педиатров, пропуск занятий в школе и потребность в антибиотиках при возникновении осложнений…. Добавляемая ожидаемая польза была бы непрямой — в уменьшении числа случаев гриппа среди родителей и других домочадцев, и в нераспространении на окружающее население.^[11][12] В случае угрозы заражения вирусом H5N1 сезонная прививка против гриппа также может дать некоторую защиту против птичьего гриппа.

Как правило, ежегодно обновляемая по своему составу вакцина для профилактики гриппа предназначена для защиты от высокоизменчивого вируса гриппа. «Прививка против гриппа — это наиболее эффективный метод предупреждения возникновения гриппозной вирусной инфекции и ее потенциально серьёзных осложнений».^[13][14]Однако, вышеприведенные ссылки, как обоснование иммунизации человека, имеют ограниченную ценность, так как касаются экспериментов с иммунизацией лабораторных животных.

Эффективность противогриппозной вакцины

В США проводили сравнение противоэпидемической эффективности противогриппозной убитой вакцины в виде инъекции и в форме назального спрея живого ослабленного вируса гриппа (ЖОВГ) (продаваемого под торговым названием «ФлуМист» ЖОВГ не рекомендовалась детям младше двух лет или лицам, старше 50 лет. Было отмечено, что убитая вакцина предупреждала возникновение гриппа, но обладала недостатками. Исследование, проведенное доктором Дейвидом К. Шеем в феврале 2008 г., показало, что «полная иммунизация против гриппа в эпидемические сезоны 2005-6 гг. и 2006-7гг. дала эффективность по предупреждению госпитализации от гриппозных осложнений величиной в 75 процентов.»^[15][16][17] Хотя Центр по контролю и профилактике заболеваний США в двух клинических испытаниях не выявил статистически значимого преимущества ЖОВГ или убитой вакцины среди взрослых, польза прививки против гриппа по сравнению с её отсутствием была очевидной. ЖОВГ была сравнительно эффективнее среди детей.

В исследованиях, проведенных перед окончательным утверждением для двухлетних и более старших детей, ФлуМист показал выраженное иммунологическое преимущество над убитой вакциной.^{[18][19][20][21]} Эти исследования показали, что проведение прививки может являться мерой, оправдывающей затраты, при сезонных вспышках.^{[22][23][24][25][26]}

Перед 2007 г. большую часть лет (16 из19 лет), вакцинные штаммы хорошо соответствовали эпидемическим штаммам. В сезон 2007/2008 гг. это соответствие было меньшим. Но даже несоответствующая вакцина способна предоставить некоторую защиту: …[Антитела, продуцированные в ответ на прививку одним штаммом вируса гриппа могут дать защиту против других, но родственных штаммов. Неидеальное соответствие может проявиться в меньшей эффективности вакцины против вариантных вирусов, но все равно сможет дать достаточно защиты для предупреждения или уменьшения тяжести болезни и связанных с гриппом осложнений. Кроме того, важно помнить, что противогриппозная вакцина содержит три штамма вируса, поэтому такая вакцина также способна защитить против двух других вирусов. На этом основании Центр по контролю и профилактике заболеваний США продолжает рекомендовать противогриппозную прививку даже в сезоны, когда совпадение меньше идеального. Это особенно важно для лиц с высоким риском и их ближайшего окружения.^[27][28]

Анализ проведенных исследований заключил, что люди старше 65 лет, которые пролучили противогриппозные прививки в половину меньше умирали зимой, чем их невакцинированные ровесники, в чём достигнуто общее согласие. Вместе с тем отмечено, что количество смертей среди пожилых в США в период с 1980 г. по 2005 г. осталось на уровне 5 %, хотя охват прививкой возрос с 15 % в 1980 г. до приблизительно 70 % в 2005 г. Другая предполагаемая польза от прививки наблюдалась в перед тем, как начинался сезон гриппа. Признавая то, что прививки уменьшили риск смерти от гриппа, анализ отметил необходимость разработки лучших статистических методов измерения результативности противогриппозной прививки.^[29][30]

История противогриппозной вакцины

По данным ВОЗ, за 5 месяцев свиным гриппом в мире заболели 285 138 человек. Умерли 3635. Ежегодно в мире сезонным гриппом заболевает около миллиарда человек. Умирает 3 миллиона. В США за год с сезонным гриппом госпитализируют 226 тысяч человек. Умирает 36 тысяч.

Вакцины для профилактики гриппа применяют у людей и животных. Если вакцины специально не идентифицируют как ветеринарную, для птиц или других сельскохозяйственных животных, то подразумевают вакцину для человека. Первая пандемия гриппа зарегистрирована в 1580 г.; с того времени применяли различные методы для искоренения их причины.^[31]

Известные пандемии гриппа:^[32][33]

• 1889-90 гг. — Азиатский (Русский) грипп. Сообщалось, что уровень смертности, возможно, составил 0,75-1 смерть на 1000 человек. H2N2.
• 1900 — Возможно H3N8.
• 1918-20 — Испанский грипп. Заболели 500 миллионов человек, по меньшей мере, умерли 20-40 миллионов от H1N1.
• 1957-58 — Азиатский грипп. Умерли от 1 до 1,5 миллионов человек от H2N2.
• 1968-69 — Гонконгский грипп. Умерли от 3/4 до 1 миллиона от H3N2.

Происхождение и разработка противогриппозной вакцины

Во всем мире во время пандемии испанского гриппа в 1918 г., «Врачи испытывали все, что они знали, все, о чём они только слышали, от древнего ремесла пускания крови до дачи кислорода, до разработки новых вакцин и сывороток (в основном, от гемофильной бактерии, которую в наши дни мы называем Hemophilus influenzae— название, произошедшее из того факта, что в самом начале она считалась этиологическим агентом — и нескольких типов пневмококков). Намек на успех показало только одно терапевтическое средство, а именно, переливание крови от выздоравливающих больных новым жертвам.^[34]

В 1931 г. был открыт рост вируса в зародышевых куриных яицах, а в 1940 г. военные США разработали первые утвержденные инактивированные вакцины против гриппа, которые использовали во время Второй мировой войны (Baker 2002, Hilleman 2000). Позже были сделаны большие успехи в вакцинологии и иммунологии, вакцины стали безопаснее и производимыми в массовом масштабе. В наши дни, благодаря успехам молекулярной технологии мы на рубеже создания противогриппозных вакцин путем генной инженерии генов вируса гриппа (Couch 1997, Hilleman 2002).^[35]

Общественное признание противогриппозной вакцины

Согласно мнению Центра по контролю и профилактике заболеваний США: „Противогриппозная вакцинация — это самый первый метод предупреждения возникновения заболевания и его тяжелых осложнений. […] Вакцинация связана с уменьшением количества заболеваний органов дыхания, связанных с гриппом, и посещений врача во всех возрастных группах, случаев госпитализаций и смерти среди лиц с высоким риском, развития среднего отита у детей и отсутствия взрослых на работе. Хотя в 1990-х годах уровни вакцинации существенно возросли, требуются дальнейшие улучшения охвата прививкой“.^[36] В 1950-х годах была создана современная основанная на куриных яицах технология получения противогриппозной вакцины.^[37] Во время Вспышки свинного гриппа 1976 г. президент США Джеральд Форд встретился с вызовом потенциальной пандемии свинного гриппа. Программа вакцинации тормозилась задержками и проблемами общественных отношений, но ко времени отмены этой программы все же 24 % населения было привито при больших опасениях и сомнениях о противогриппозной вакцинации.^[38]

Современное состояние

Исследования по гриппу включают исследования по молекулярной вирусологии, молекулярной эволюции, патогенезу, даваемому хозяином иммунному ответу, геномике и эпидемиологии. Все перечисленное помогает в разработке мер против гриппа, таких как вакцины, методов лечения и диагностических средств. Улучшение мер против гриппа требует фундаментальных исследований по вопросам, как вирус внедряется в клетки, как размножается, как мутирует, как меняется в новые штаммы и как индуцирует иммунный ответ. Проект картирования генома вируса гриппа заключается в создании библиотеки последовательностей генов вируса гриппа, которые помогут нашему пониманию того, что делает один штамм смертоноснее другого, какие генетические детерминанты наиболее влияют на иммуногенность и как вирус меняется по ходу времени. Исследуются пути решения пределов, существующих перед современными методами вакцинации. В наши дни мы обладаем способностью произвести в год 300 миллионов доз тривалентной вакцина — достаточно для современных эпидемий в Западном мире, но недостаточно для преодоления пандемии.^[38][39]

Систематическое положение Вакцины для профилактики гриппа

в Анатомо-терапевтическо-химической классификации:

J. Противомикробные препараты для системного применения

J07 Вакцины

J07B Вакцины для профилактики вирусных инфекций

Вакцина для профилактики гриппа

Классификация вакцин

Вакцины против гриппа подразделяются на живые вакцины и инактивированные вакцины. Инактивированные вакцины подразделяются на:

• Цельновирионные вакцины содержат инактивированные высокоочищенные неразрушенные (цельные) вирионы вируса гриппа.
• Сплит-вакцины или расщеплённые (Ваксигрип, Бегривак, Флюарикс) содержат разрушенные инактивированные вирионы вируса гриппа — в её состав входят все вирионные белки вируса, не только поверхностные, но и внутренние антигены. За счёт высокой очистки в ней отсутствуют вирусные липиды и белки куриного эмбриона.
• Субъединичные вакцины (Инфлювак, Гриппол, Агриппал) состоят лишь из двух поверхностных вирусных белков, гемагглютинина и нейраминидазы, которые наиболее важны для индукции иммунного ответа против гриппа. Остальные белки вириона и куриного эмбриона удаляются при очистке.

Из перечисленных вакцин цельновирионная вакцина несколько более реактогенна, особенно для маленьких детей; субъединичные вакцины менее реактогенны.

Некоторые вакцины содержат консервант мертиолят. Другие - также содержат адъюванты, которые увеличивают иммунную реакцию и могут сделать их более эффективными, особенно для людей, имеющих плохую иммунную реакцию на иммунизацию.^[40]

Вакцины для профилактики гриппа в Российской Федерации

Прививка против гриппа входит в Национальный календарь профилактических прививок. В РФ имеются сведения о наличии в продаже 11 тривалентых вакцин для профилактики гриппа как отечественных, так зарубежных производителей для подкожного и внутримышечного введения.^[41] Среди них:

• живая гриппозная вакцина,
• инактивированная элюатно-центрифужная вакцина,
• полимер-субъединичная вакцина,
• инактивированная расщепленная вакцина,
• инактивированная корпускулярная вакцина.

Клинические испытания вакцин

Любая вакцина оценивается в понятия уменьшения риска возникновения болезни, образуемого с помощью вакцинации, и её эффективности. В отличие от этого, в действительности результат вакцины заключается в практическом снижении риска для индивидуумов, когда они прививаются в условиях реального мира.^[42] Измерение эффективности вакцин для профилактики гриппа относительно простая процедура, поскольку иммунный ответ, вызываемый вакциной, можно оценить на моделях животных или по количеству антител, образованных у привитых людей,^[43] или в самых жёстких условиях путем иммунизации взрослых добровольцев с последующим заражением их вирулентным вирусом гриппа.^[44]> В подобных исследованиях противогриппозные вакцины проявили высокую эффективность и вызвали образование защитного иммунного ответа. По этическим соображениям подобные опыты нельзя провести на группе населения, находящейся в наибольшем риске от гриппа — на пожилых людях и детях младшего возраста. Однако в реальном мире исследования по результативности противогриппозных вакцин необыкновенно трудные. Испытываемая вакцина может не соответствовать эпидемическому вирусу, преобладание вируса широко варьирует по годам, а грипп часто путают с гриппоподобными заболеваниями.^[45] Тем не менее, были проведены многочисленные клинические испытания как живых, так и убитых противогриппозных вакцин, их результаты сопоставлены и проанализированы в нескольких недавних метаанализах. Исследования на живых вакцинах имеют совсем немного данных, но эти препараты могут быть более эффективны, чем убитые вакцины. В метаанализах изучили эффективность и результативность убитых вакцин на взрослых,^[46] детях,^[47] и на пожилых.^[48] На взрослых вакцины показали высокую эффективность против избранных штаммов вируса, но общую низкую результативность, так что польза от вакцинации оказалась небольшой, на одну четверть снизился риск заражения гриппом, но отсутствие эффекта в частоте госпитализации. На детях опять вакцины проявили высокую эффективность, но низкую результативность при предупреждении „гриппоподобной болезни“, данные на детях младше двух лет очень ограничены, но похоже, что вакцинация не дала измеряемой пользу. На пожилых вакцинация не уменьшила частоту возникновения гриппа, но снизила частоту воспаления легких, поступления в больницу и наступление смерти от гриппа или пневмонии.^[49] Измеренная результативность вакцины у пожилых колебалась в зависимости от того, происходила ли изученная группа из домов престарелых или из жилых домов. Вакцина оказалась более эффективной в условиях учреждений. Отмеченная разница может быть отнесена к критериям отбора, влияющим на анализ данных, различия в диагностике и наблюдении. В целом, польза противогриппозной вакцинации наиболее очевидна у пожилых, при сомнительных результатах пользы у детей. Проведение вакцинации взрослых не показывает существенных улучшений в состоянии здоровья общества. Выявленное противоречие между высокой эффективностью вакцин, но их низкой результативностью, возможно, отражает трудность диагностики гриппа в клинических условиях и огромное число штаммов возбудителя, циркулирующих среди населения.

Рекомендации по проведению прививок

Продолжается дискуссия о необходимости прививаться против гриппа. Сторонники говорят об экономической целесообразности. Стоимость разработки, внедрения и закупки вакцин меньше, чем прямые и косвенные потери от инфекции. Противники возражают, что у противогриппозных вакцин слишком много осложнений и нельзя допускать их массового применения. Различные организации общественного здравоохранения рекомендовали чтобы ежегодная прививка от гриппа рутинно предлагалась тем больным, которые находятся под риском возникновения осложнений от гриппа:

• пожилым (рекомендация в Соединенном королевстве Великобритании для лиц 65 лет и старше)
• больным с хроническими заболеваниями легких (Бронхиальная астма, Хроническое обструктивное заболевание легких и т. д.)
• больным с хроническими заболеваниями сердца (Врожденное заболевание сердца, Сердечная недостаточность, Ишемическая болезнь сердца
• больным с хроническими заболеваниями печени (включая Цирроз печени
• больным с хроническими болезнями почек (такими, как Нефротический синдром,
• больным с подавленным иммунитетом (тем, которые страдают ВИЧ, тем, которые получают лекарства, подавляющие иммунную системы, типа химиотерапии или стероиды длительного приема
• находящимся с ними в контакте по дому
• лицам, обитающим в организованных коллективах, где грипп способен быстро распространиться, типа тюрьмы, дома престарелых и общежития
• медицинским работникам (как для предупреждения заболевания гриппом, так и для предупреждения переноса больным)
• беременным женщинам.^[50][51][52]

В США лицо в возрасте 50-64 года имеет в десять раз больший риск погибнуть от от связанного с гриппом заболевания, чем молодой человек, а лицо в возрасте 65 лет и старше — в 10 раз больший риск гибели от связанного с гриппом заболевания, чем в группе 50-64 года.^[53] Проведение прививки лиц старше 65 лет уменьшает частоту наступления смерти приблизительно на половину.^[54] Однако, вакцина не может полностью объяснить эти результаты, так как привитые пожилые лица, вероятно, более здоровые и заботятся о здоровье, чем их противоположность.^[55] Пожилые участники, рандомизированные в группу высокой дозы вакцины (60 мкг) продемонстрировали уровни антител на 44 — 79 процентов выше. чем те, которые получили нормальную дозу вакцины. Пожилые добровольцы, получившие высокую дозу, более склонны дать защитные уровни антител.^[56]

Поскольку среди младенцев, заболевших гриппом, высока смертность, лица, находящиеся в контакте с ними и их обслуживающий персонал следует привить для уменьшения риска переноса инфекции на младенцев. Данные тех лет, когда Япония требовала ежегодную прививку против гриппа от детей школьного возраста, свидетельствуют о том, что вакцинация детей — группы, наиболее подверженной заболеванию и распространению гриппа — обладала потрясающе положительным эффектом на уменьшение смертности среди лиц старшего возраста: одна жизнь пожилого сохранялась на каждые 420 детей, привитых против гриппа.^[57][58] Это может быть связано с коллективным иммунитетом или с прямыми причинами, типа тех, что отдельно живущие старики не подвергаются риску гриппа. Например, ушедшие на пенсию дедушки и бабушки часто рискуют заболеть гриппом, когда заботятся о своих больных внуках в домашних условиях, когда родители не могут взять освобождение от работы или сами являются больными.

Побочные эффекты прививки против гриппа

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин ВОЗ зарегистрировал и изучил случаи достаточно серьёзных побочных эффектов при применении тех или иных вакцин. Выяснилось, что поголовная иммунизация населения — не является выходом, но вакцинация групп риска, с обязательным учетом медицинских противопоказаний, проводимая в предэпидемический период, может оказаться эффективной. Осложнения, возникающие после вакцинации, делят на две категории — местные, в месте введения препарата, и системные как ответ всего организма. Первые встречаются примерно в 38 процентах случаев, вторые — в 20. При этом 11 процентов всех жалоб — головная боль. На 45 миллионов доз субъединичной вакцины отмечено 25 случаев невропатий и 23 летальных исхода. Наиболее часто осложнения вакцинации, особенно аллергические, вызываются применением первых трех типов вакцин. Поэтому в последнее время для вакцинации используются в основном субъединичные вакцины. Они состоят из антигенов вируса гриппа, отсоединенных и очищенных после выращивания цельных вирусов. Побочные эффекты инъекции инактивированной/убитой противогриппозной вакцины следующие: умеренная болезненность, покраснение, (очень редко) ^[59] припухлость в месте введения, подъем температуры тела, разного рода боли. Обычно эти проблемы начинаются вскоре после инъекции и длятся 1-2 дня.^[60]

Побочные эффекты активной/живой/ЖОВГ противогриппозной вакцины в виде назального спрея: Некоторые дети и подростки в возрасте 2-17 лет сообщили об умеренных реакциях, включая: насморк, заложенность носа или кашель, подъем температуры тела, головную боль и боли в мышцах, затруднение дыхания, боль в животе или периодическую тошноту или расстройство стула ^[61]. Некоторые взрослые в возрасте 18-49 лет сообщили о: насморк или заложенность носа, боль в горле, кашель, ознобы, усталость/чувство слабости, головная боль. Ряд инъекционно вводимых противогриппозных вакцин. предназначенных взрослых в США, содержат тиомерсал. Несмотря на некоторое обсуждение его в средствах массовой информации,^[62], ВОЗ сделала вывод, что нет данных о токсичности, происходящей от тиомерсала в вакцинах. и нет оснований под предлогом заботы о безопасности переходить на более дорогое однодозовое введение.^[63][64]

Выбор штаммов для противогриппозной вакцины

Каждый год силами Национальных центров по гриппу сети ВОЗ проводится выбор трёх штаммов вируса гриппа для проведения прививок против гриппа в предстоящем эпидемическом году. Выбираемые штаммы представляют собой H1N1, H3N2 и B-типа штаммы, полагаемые как наиболее вероятные для вызова человеческих страданий в предстоящем эпидемическом сезоне. Национальные центры по гриппу сети ВОЗ были учреждены в 1952 г. На сегодняшний день эта сеть включает более чем 120 национальных центра по изучению гриппа более чем в 90 странах мира.^[65] Указанные НПГ в своих странах отбирают пробы, осуществляют первичное выделение вируса гриппа и дают их предварительную антигенную характеристику. Впервые выделенные штаммы они отправляют в СЦ ВОЗ для проведения антигенного и генетического анализа на высоком уровне, результат которого образует основу рекомендаций со стороны ВОЗ о составе вакцины для профилактики гриппа в Южном и Северном Полушариях на каждый год.» ^[66] Выбор штаммов со стороны Национальных центров по гриппу для процесса производства вакцины основывается на наибольшей вероятности того, какие штаммы будут преобладать в предстоящем году, что в конце концов является хорошо информированным, но подверженным ошибке прогнозом.^[67]

Производство противогриппозной вакцины

Обычно противогриппозная вакцина выращивается на оплодотворенных куриных яицах. Оба типа противогриппозной вакцины, живой и убитой, противопоказаны тем лицам, которые страдают тяжелыми аллергиями на яичные белки, и людям с анамнезом синдрома Гиейна-Барре ^[68] Производство зависит от надзорных органов. Так, Корпорация Хирон, подрядившаяся поставить половину заказанной противогриппозной вакцины для США и значительную часть для Соединенного Королевства Великобритании, выпустила пресс релиз о том, что она не в состоянии отпустить партию для эпидемического года 2004—2005 г. вследствие приостановления лицензии корпораци по производству подобной вакцины со стороны Регуляторного Агентства по лекарственным препаратам и предметам ухода.^[69] Несмотря на это, Центры по контролю и профилактике заболеваний США предприняли быстрые действия по заручению помощью других компаний, таких как МедИммун и Санофи пастер, для поставки вакцины группам высокого риска в США. По состоянию на ноябрь 2007 г. обычные инъекционный препарат и назальный спрей производились путем использования куриных яиц. Европейский союз также утвердил Оптафлу, противогриппозную вакцину, производимую Новартис групп с использованием матрасного культивирования животных клеток. Ожидается, что такая методика будет более производительной и избежит проблем с куриными яйцами, типа упомянутой выше, а также аллергических реакций и несовместимости со штаммами, которые поражают птиц типа кур. Возлагается надежда, что вакцинный материал, основанный на ДНК и быстрее производимый, который в настоящее время проходит клинические испытания, но ещё не подтвердил свою безопасность и эффективность. Продолжается проведения исследования идеи «универсальной» противогриппозной вакцины (до сих пор не названо кандидатов), которая не будет нуждаться подгонки к конкретным штаммам, а будет эффективна против широкого разнообразия вирусов гриппа.^[70][71]

Штамм вируса гриппа H5N1

Вакцина на основе такого вакцинного штамма была составлена против нескольких птичьих разновидностей вируса гриппа H5N1 . Проведение вакцинации птичьего поголовья против протекающей эпизоотии H5N1 широко распространено в некоторых странах. Существуют также некоторые вакцины для применения людьми, другие находятся на испытаниях, но ни одна не была доступна для групп гражданского населения, не была произведена в количествах, достаточных для защиты более чем крошечную долю населения Земли в случае если разразится пандемия вирусного гриппа H5N1. Три вакцины H5N1 для применения людьми были лицензированы в июне 2008 г.: вакцина производства Санофи Пастер, в апреле 2007 г утвержденная в США, вакцина производства компании ГлаксоСмитКляйн, названная «Пандемрикс», в мае 2008 г. утвержденная Европейским Союзом, и вакцина производства «СиЭсЭл Лимитид», в июне 2008 г. разрешенная в Австралии. Все три вакцины произведены на куриных яицах и потребуют долгие месяцы для изменения их в пандемическую версию. Вирус гриппа H5N1 непрерывно мутирует, означая то, что нельзя рассчитывать на вакцины, основанные на текущих пробах птичьего вируса H5N1, в случае развертывания будущей пандемии вируса гриппа H5N1. Несмотря на то, что возможна некоторая перекрестная защита против родственных штаммов гриппа, все же лучшая защита была бы от вакцины, специально произведенной для будущей пандемии штамма вируса гриппа. Доктор Дэниель Льюси, со-директор образовательной программы Угрозы биологической опасности и Возникающие Болезни при Университете Джорджтауна высказал такую точку зрения "Поскольку в настоящее время нет пандемии H5N1, то не может быть и пандемической вакцины. Несмотря на это «предпандемические вакцины» были созданы, они очищаются и испытываются и дают некоторые надежды как для продолжения проводимых исследований, так и для готовности к предстоящей пандемии. Компании, производящие вакцины, поощряются к наращиванию мощности с тем, чтобы, если потребуется пандемическая вакцина, то производственные мощности будут в готовности для быстрого производства больших количеств вакцины, специфичной новому пандемическому штамму. Проблемы, возникающие в связи с производством вакцины H5N1, следующее:

• отсутствие общей производственной мощности,
• отсутствие аварийной производственной мощности (выглядит непрактичным разработка системы, которая зависит от сотен миллионов 11-суточных специализированных яиц для нахождения в режиме ожидания),
• пандемия гриппа H5N1 могла бы быть летальной для кур.

Для производства противогриппозной вакцины может применяться основанная на клетках производственная технология культуры клеток, как это существует для большинства вирусных вакцин, чем решая проблемы, связанные с современным созданием противогриппозных вакцин на основе куриных яиц.^[72] : В настоящее время в странах Запад противогриппозная вакцина для ежегодных, сезонных программ гриппа поступает от четырёх производителей. Лишь один производитель ежегодной вакцины находится целиком в США. Следовательно, если случится пандемия и существующая базирующаяся в США мощность по производству противогриппозной вакцины будет полностью отвлечена на производство пандемической вакцины, то поставки будут серьёзно ограничены. Более того, поскольку процесс производства годового количества вакцины занимает круглый год, то время и мощность для производства вакцины против возможных пандемических вирусов про запас, во время продолжения годового производства вакцины, будут ограничены. Поскольку при таком развитии событий поставка будет ограничена, важно для Департамента здравоохранения и социального развития быть в состоянии направить распределение вакцины в соответствии с заранее определенными группами; Департамент здравоохранения и социального развития обеспечит наращивание мощности и вовлечет штаты в обсуждение вопроса закупки и распределения пандемической противогриппзной вакцины.

Мощность по производству вакцины

Защитный иммунный ответ, вызываемый современными противогриппозными вакцинами, в значительной мере основывается на вирусном гемагглютининовом (ГА) и нейраминидазном (НА) антигенах в этой вакцине. Как следствие этого, в основе производства противогриппозной вакцины находится выращивание больших количеств вируса для того, чтобы иметь достаточные количества этих белковых антигенов для вызывания иммунных ответов. Вакцины для профилактики гриппа, используемые в США и по всему миру производятся путем выращивания вируса в оплодотворенных куриных яицах, коммерческий процесс, десятилетия имевший место. Для достижения современных целей производства должны быть в наличии миллионы 11-дневных оплодотворенных яиц каждый день производства вакцины. В ближайший период дальнейшее расширение этих систем даст дополнительную мощность для базируемого в США производства сезонных и пандемических вакцин. Вместе с тем, аварийная мощность, которая потребуется для пандемического ответа, не может быть достигнута только путем производства на основе куриных яиц, так как непрактичным выглядит развитие системы, зависящей от сотен миллионов 11-суточных специализированных яиц, в режиме ожидания. Более того, по причине того, что пандемия может произойти от штамма птичьего гриппа, смертоносного для кур, невозможно обеспечить то, чтобы упомянутые яйца были в наличии для производства вакцины в то время, когда они понадобятся.

Напротив, культуроклеточная технология производства может быть применена к противогриппозным вакцинам, как это существует для большинства вирусных вакцин (например, полиомиелитная вакцина, противокоревая, паротитная, краснушная вакцина, ветрянооспенная вакцина). При таком подходе вирусы выращиваются в закрытых системах, таких как биореактор, содержащие большие количества клеток в ростовой среде, а не в яицах. Аварийная мощность, предоставляемая технологией, основанной на клетках, нечувствительна к сезонам и может быть скорректирована к потребности в вакцине, поскольку мощность может быть увеличена или уменьшена с помощью количества биореакторов или объёма, используемого внутри биореактора.

В дополнение к фундаментальным исследованиям по разработке противогриппозной вакцины, основанной на клетках, Департамент здравоохранения и социального развития в настоящее время поддерживает ряд производителей вакцины в совершенствовании разработки основанных на клетках противогриппозных вакцин с конечной целью разработки лицензированных в США основанных на клетках противогриппозных вакцин, производимых в США.^[73] Правительство США закупило от Санофи Пастер и от Корпорация Хирон несколько миллионов доз вакцины, предназначенной для применения в случае пандемии гриппа, вызванной птичьим гриппом H5N1 и проводит клинические испытания с этими вакцинами.^[74] Исследователи в Университете Питсбурга достигли успеха с генетически произведенной вакциной, которая заняла всего один месяц для своего получения, и полностью защитили кур от высоко патогенного вируса H5N1.^[75] Согласно Департамента Здравоохранения и Социального развития США: в дополнение к фундаментальным исследованиям по разработке противогриппозной вакцины, основанной на клетках, Департамент здравоохранения и социального развития в настоящее время поддерживает ряд производителей вакцин в совершенствовании разработки основанных на клетках противогриппозных вакцин с конечной целью разработки лицензированных в США основанных на клетках противогриппозных вакцин, производимых в США.

Технологии по уменьшению доз противогриппозной вакцины

Современные лицензированные в США вакцины вызывают образование иммунного ответа, основанного на количестве ГА антигена, включенного в вакцину. В испытаниях вакцин H5N1 и H9N2 изучаются методы по образованию сильного иммунного ответа, используя меньше ГА антигена. Эти испытания включают изменение способа введения с внутримышечного на внутрикожный и добавление усиливающего иммунитет иммунного адъюванта в состав вакцины. Кроме того, Департамент здравоохранения и социального развития запрашивает предложения контрактов от производителей вакцин, иммунных адъювантов и медицинских приспособлений на разработку и лицензирование противогриппозных вакцин, которые несут в себе стратегии по уменьшению дозы.^[72] В настоящее время Корпорация Хирон вновь сертифицирована и выполняет контракт Национального института здравоохранения по производству 8 000-10 000 доз исследуемого препарата H5N1. Компании «МедИммун» и «Авентис Пастер» выполняют похожие контракты.^[76] В 2006 г. Правительство США рассчитывает получить достаточное количество вакцины для того, чтобы привить 4 миллиона человек. Вместе с тем, неясно, будет ли эта вакцина эффективной против гипотетического мутировавшего штамм, который будет легко передаваться среди людского населения, следует также определить срок годности накопленной вакцины.^[77] 30 марта 2006 г. журнал «New England Journal of Medicine» сообщил о проведении одного из дюжины испытаний вакцины. Испытание Треанор и др. касалось вакцины, произведенной из культуры (A/Vietnam/1203/2004 вируса H5N1 из вирулентного клада 1 вируса гриппа A (H5N1) с помощью системы восстановления плазмиды, при экспрессии только генов гемагглютинина и нейроминидазы и вводимой без адъюванта. «Остальные гены происходили из авирулентного адапированного к культивированию на яицах штамма вируса гриппа A/PR/8/34. Ген гемагглютинина был модифицирован дальше для замещения шести основных аминокислот, связанных с высокой патогенностью на птицах в сайте расщепления между гемагглютинином 1 и гемагглютинином 2. Иммуногенность оценивали с помощью методов микронейтрализации и подавления геммаглютинации, используя вирус вакцины, хотя часть проб была проанализирована с вирусом гриппа A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) дикого типа.» Результаты этого исследования, сочетаемые с другими исследованиями и запланированные к завершению весной 2007, должны дать высоко иммуногенную вакцину. которая дает перекрестную защиту против гетерологических штаммов вируса.^[78]

Ежегодное изменение состава противогриппозной вакцины

Ежегодно вирус гриппа изменяется, и начинают преобладать другие штаммы возбудителя. По причине высокой скорости мутации этого вируса каждый конкретный состав вакцины максимально эффективен около одного года.

Всемирная Организация Здравоохранения каждый год координирует составы противогриппозной вакцины для того, чтобы она содержала наиболее вероятные штаммы возбудителя, атакующего человечество в следующем году.

18 августа 2006 г. впервые с 2004 г. ВОЗ изменила штаммы вируса H5N1, рекомендованные в качестве кандидатов в вакцинные. «Новые прототипные штаммы ВОЗ, полученные методом „обратной генетики“, включают три новые субклада штамма H5N1. Последовательности гемагглютинина большинства вирусов птичьего гриппа H5N1, циркулировавших в прошлые несколько лет, попадают в две генетические группы, или клада. Клад 1 включает изоляты от человека и от птицы из Вьетнама, Таиланда и Камбоджи, а также изоляты от птиц из Лаоса и Малайзия. Вирусы клада 2 были впервые идентифицированы в изолятах от птиц из Китая, Индонезии, Японии, а также из Южной Кореи перед распространением на запад на Ближний Восток, в Европу и в Африку. По мнению ВОЗ, первоначально вирусы клада 2 были ответственны за инфицирования людей вирусом H5N1, которые произошли в течение конца 2005 г. и в 2006 г. Генетический анализ идентифицировал шесть субкладов клада 2, три из которых обладали отчетливым географическим распространением и были вовлечены в инфицирование людей:

• Субклад 1, Индонезия,
• Субклад 2, Ближний Восток, Европа и Африка,
• Субклад 3, Китай.

На основе этих трех субкладов ВОЗ предлагает компаниям и другим группам, заинтересованным в разработке пандемической вакцины, три новые прототипные штамма:

• Подобный вирусу A/Indonesia/2/2005,
• Подобный вирусу A/Горный гусь/Quinghai/1A/2005,
• Подобный вирусу A/Anhui/1/2005.

[…] До настоящего времени исследователи работали на пандемических вакцинах для вируса гриппа H5N1 в кладе 1. В марте первое клиническое испытание вакцины США для вируса H5N1 показало неплохие результаты. В мае в клиническом испытании вакцины H5N1, включавшей адъювант, французские исследователи показали несколько лучшие результаты. Специалисты по вакцинации не уверены, будет ли вакцина, основанная на вирусных штаммах H5N1, эффективной против будущих штаммов. Несмотря на то, что теперь в наличии будут новые вирусы для исследований вакцины, ВОЗ высказалась, что клинические испытания с использованием вирусов клада 1 следует продолжать как существенную ступень в готовности к пандемии, так как эти испытания дают ценную информацию о первоочередности, перекрестной реактивности и перекрестной защите со стороны вакцинных штаммов из различных кладов и субкладов.» ^[79][80]

В ноябре 2006 г. Департамент Здравоохранения и Социального развития США все ещё обладал достаточным количеством препандемической вакцины к штамму H5N1 для охвата прививкой приблизительно 3 миллионов человек (5,9 миллионов полной активности доз) за минусом 0,2 миллиона доз, использованных на исследование, и 1,4 миллиона доз, начавших терять активность (из первоначального количества 7,5 миллиона полной активности доз, приобретенных от компании Санофи Пастер и от «Корпорация Хирон». Ожидаемый срок годности сезонной вакцины приблизительно один год, поэтому тот факт, что большая часть предпандемического запаса вакцины к вирусу H5N1 спустя два года все ещё пригодны, ободряет.^[81]

Сезон 2008—2009 гг. (Северное Полушарие)

14 февраля 2008 г. ВОЗ рекомендовала следующий состав противогриппозной вакцины для применения в эпидемический сезон 2008—2009 гг. в Северном Полушарии ^[82]:

• подобный (H1N1) вирусу A/Brisbane/59/2007;
• подобный (H3N2) вирусу A/Brisbanei/10/2007;

были использованы в то время

• подобный B/Florida/4/2006 вирусу (B/Florida/4/2006 и
• подобный B/Florida/4/2006 B/Brisbane/3/2007.^[83]

На 30 мая 2009 г: «Центр по контролю и профилактике заболеваний США антигенно охарактеризовал 1 567 культуры сезонного вируса гриппа человека [947 культур вируса гриппа A (H1), 162 культур вируса гриппа A (H3) и 458 культур вируса гриппа B], отобранных лабораториями США с 1 октября 2008 г. и 84 новых культуры A (H1N1) вируса. Все 947 культур сезонного вируса гриппа A (H1) родственны компоненту вируса гриппа A (H1N1) противогриппозной вакцины сезона 2008-09 гг. (A/Brisbane/59/2007). Все 162 культуры вируса гриппа A (H3N2) родственны компоненту вируса гриппа A (H3N2) противогриппозной вакцины (A/Brisbane/10/2007). Все 84 культуры нового вируса гриппа A (H1N1) родственны эталонному вирусу A/California/07/2009 (H1N1), отобранного ВОЗ в качестве потенциального кандидата новой противогриппозной вакцины A (H1N1). Циркулирующие в настоящее время вирусы гриппа B можно разделить на две отличающиеся линии, представленные вирусами B/Yamagata/16/88 и B/Victoria/02/87. 61 испытанная культура вирусов B принадлежат линии B/Yamagata и родственны вакцинному штамму (B/Florida/04/2006). Остальные 397 вирусов принадлежат линии B/Victoria и не родственны вакцинному штамму.»^[84][85]

Сезон 2009 г. (Южное Полушарие)

17-18 сентября 2008 г. ВОЗ рекомендовала следующий состав противогриппозной вакцины для применения в эпидемический сезон 2009 гг. в Южном Полушарии ^[86] :

• подобный (H1N1) вирусу A/Brisbane/59/2007;
• подобный (H3N2) вирусу A/Brisbane/10/2007;
• Подобный вирусу B/Florida/4/2006 ^[87]

Сезон 2009—2010 гг. (Северное Полушарие)

12 февраля 2009 г. ВОЗ рекомендовала следующий состав противогриппозной вакцины для применения в эпидемический сезон 2009—2010 гг. в Северном Полушарии ^[88]:

• подобный (H1N1) вирусу A/Brisbane/59/2007;
• подобный (H3N2) вирусу A/Brisbane/10/2007;
• Подобный вирусу B/Brisbane/60/2008

^[89][90] Поскольку (H1N1)- подобный вирус A/Brisbane/59/2007, использованный в противогриппозной вакцине является сезонным штаммом вируса гриппа, он не может создать невосприимчивость к заражению новым, несезонным штаммом вируса гриппа А подтипа, ответственным за пандемию свиного гриппа в 2009 году.

Сезон 2010—2011 гг. (Северное Полушарие)

18 февраля 2010 г. Всемирная Организация Здравоохранения рекомендовала следующий состав противогриппозной вакцины для применения в эпидемический сезон 2010—2011 гг. в Северном Полушарии :

• подобный (H1N1) вирусу A/California/7/2009;
• подобный (H3N2) вирусу A/Perth/16/2009;
• Подобный вирусу B/Brisbane/60/2008

Вакцина для профилактики гриппа, вызванного вирусом A/California/04/2009 (H1N1), т. н. свиного гриппа

Директор Института Вирусологии РАМН сказал, что в лучшем случае вакцина против свиного гриппа в РФ будет разработана к октябрю 2009 г. Эксперты ВОЗ дают практически такой же срок на её получение.

Противогриппозная вакцина для животных

Смотрите также Грипп, Вирус гриппа А на других животных. «Вакцинация в ветеринарии преследует четыре цели: (i) защиту от клинического заболевания, (ii) защиту от инфицирования вирулентным штаммом, (iii) защиту от выделения вируса, и (iv) серологическая дифференциация инфицированных от вакцинированных животных (так называемый принцип ДИВА). Применительно к вакцинации против гриппа, не показано, что коммерчески имеющиеся или экспериментально испытанные вакцины соответствуют всем этим требованиям.» ^[91]

Лошади

Лошадь, страдающая Конским гриппом, может в течение нескольких дней дать лихорадку, иметь сухой частый кашель, жидкие выделения из носа, проявить подавленность и отказываться от еды или питья, но обычно выздоравливает в течение от двух до трех недель. «Обычно схемы вакцинации требуют первичный курс в виде двух инъекций с интервалом 3-6 недель, за которым следуют стимулирующие прививки с интервалами в 6-12 месяцев. По распространенному мнению во многих случаях такие схемы могут не поддерживать защитные уровни антител и в ситуациях с высоким риском рекомендуется более частое введение вакцины.» ^[92] Существует общее требование на показах в Соединенном Королевстве чтобы лошади были привиты против конского гриппа и должна представляться прививочная карта; Международная федерация конных видов спорта каждые шесть месяцев требует проведение такой вакцинации.^[93][94]

Сельскохозяйственные птицы

В птицеводстве вакцины против птичьего гриппа делают дешёвыми, их не фильтруют и не очищают, как вакцины для человека для удаления остатков бактерий или других вирусов. Обычно они содержат целый вирус, а не только гемагглютинин, как в большинстве противогриппозных вакцин для человека. Очищение, требуемое для людей, намного дороже, чем первоначальное производство неочищенной вакцины из яиц. Не существует рынка для настолько дорогих ветеринарных вакцин. Ещё одним отличием человеческой противогриппозной вакцины от птичьей является то, что птицеводческие вакцины содержат иммунный адъювант в виде минерального масла, которое вызывает сильный иммунный ответ, но способно вызвать воспаление и абсцессы. «У вакцинаторов птиц, которые случайно провакцинировали себя, развивались болезненные припухшие пальцы или происходила потеря пальцев», рассказывали врачи. Также может быть ограниченной их результативность. Вакцины для кур часто лишь отдаленно похожи на циркулирующие штаммы гриппа — некоторые содержат штамм H5N2, выделенный в Мексике годы назад. «В случае с курицей, если вы используете вакцину, которая родственна на 85 процентов, то вы уже будете иметь защиту», — сказал доктор Кардона. «На людях вы можете получить точечную мутацию и вакцина, родственная на 99,99 процентов, вас не защитит». И они слабее, [чем вакцины для человека]. «Куры меньше и ввм только нужно защитить их на шесть недель, потому что именно столько они живут перед тем, как вы съедите их», сказал доктор Джон Треанор, специалист по вакцинам при Университете Рочестер. Сезонные вакцины против гриппа для человека содержат приблизительно 45 микрограммов антигена, тогда как экспериментальная вакцина A H5N1 содержит 180 мкг. Вакцины для кур могут содержать менее 1 мкг антигена. «Вы должны проявить осторожность при экстраполяции данных, полученных в птицеводстве, на людей», предостерег доктор Дейвид И. Свейн, директор Юго-Восточной птицеводческой исследовательской лаборатории сельскохозяйственного департамента. «Птицы более тесно родственны ^[95] динозаврам».

Исследователь под руководством Николаса Савила из Эдинбургского Университета в Шотландии применили математические модели для моделирования распространения вируса H5N1 и заключили, что «требуется защитить не менее 95 процентов птиц для предупреждения тихого распространения этого вируса. На практике, трудно защитить более 90 процентов поголовья; обычно, уровни защиты, достигаемые вакциной, намного ниже, чем этот.» ^[96]

Свиньи

В последние декады свиной грипп стал значительной проблемой.Эволюция этого вируса проявилась в неустойчивых иммунных ответах на традиционные вакцины. Вакцины вируса свиного гриппа (ВСГ) усиленно применяются в Европе и Северной Америке. Большинство производителей такого рода вакцин включают штаммы ВСГ H1N1 и H3N2. Стандартные коммерческие вакцины против свиного гриппа эффективны против гриппа в случае, когда штаммы вируса совпадают в мере, достаточной для создания перекрестной защиты. В более трудных случаях создаются и используются привычные (аутогенные) вакцины из специфических выделенных вирусов.^[97] Производитель ВСГ вакцины Новартис рисует такую картину: «Штамм свиного гриппа (ВСГ), названный H3N2 и впервые идентифицированный в США в 1998, принес непереносимые производственные потери для производителей свинины. Общий признак заболевания свиней — буря абортов. Свиноматки прекращали кормить на срок от двух до трех суток с подъемом температуры до 106° по Фаренгейту. Падёж наивного стада мог достигать 15 %.» ^[98]

Собаки

В 2004 г. установлено, что вирус гриппа A подтип H3N8 вызывает собачий грипп. По причине отсутствия более ранней воздействия этого вируса, собаки не обладают природным иммунитетом к этому вирусу. В настоящее время отсутствует вакцина, проведено исследование оспеноканареечного вирусного переноса конского гриппа с целью использования на собаках.^[99]

Примечания

1. ↑ ^{1 2} Грипп в кн.: Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. т.2, М., 1993, с.182
2. ↑ ВЗГЛЯД / ВОЗ не рекомендовала закрывать границы из-за пандемии
3. ↑ en.rian
4. ↑ A Multitude of Vaccine Benefits, Yet Controversy Persists. By DONALD G. McNEIL Jr http://health.nytimes.com/ref/health/healthguide/esn-vaccinations-ess.html
5. ↑ Вакцина для профилактики гриппа A Summary for Clinicians http://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/vax-summary.htm
6. ↑ Вакцина против гриппа … наполовину уменьшет риск, что пожилые умрут от вируса, и уменьшают шанс госпитализации более чем на четверть, согласно исследованию в «New England Journal of Medicine»
7. ↑ Flu shots leave heart failure patients at risk Reuters Sat Mar 29, 2008
8. ↑ http://www.news.com.au/story/0,23599,23458140-29277,00.html
9. ↑ Young Children Hospitalized for Flu Associated With Higher Costs and Higher Risk Illness — re> CINCINNATI, April 30 /PRNewswire/
10. ↑ U.S. panel recommends all kids get the flu shot — CTV News
11. ↑ http://wwwcdc.gov/flu/professionals/vaccination/vax-summary.htm
12. ↑ Panel Advises Flu Shots for Children Up to Age 18 The New York Times By LAWRENCE K. ALTMAN Published: February 28, 2008 Quoting Dr. Anne Schuchat, who directs the CDC’s program on immunization and respiratory diseases http://www.nytimes.com/2008/02/28/health/28flu.html
13. ↑ Seasonal Flu Vaccination May Offer Partial Immunity to H5N1.
14. ↑ Cross-Reactive Neuraminidase Antibodies Afford Partial Protection against H5N1 in Mice and Are Present in Unexposed Humans Matthew R. Sandbulte, Gretchen S. Jimenez, Adrianus C. M. Boon, Larry R. Smith, John J. Treanor, Richard J. Webby http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pmed.0040059&ct=1&SESSID=026d5b062675fa2f2ee9e4c2e69730ed
15. ↑ 1918 Spanish flu records could hold the key to solving future pandemics November 2008. Australian study suggesting city dwellers, who were more likely to have been exposed to common flu may have benefitted from some protection from the 1918 pandemic influenza (the «Spanish Flu»). http://curevents.org/showthread.php?s=fb82b05d9451aecf7aba69e85e4d3b22&t=4776
16. ↑ http://www. immunize.org/catg.d/p2011.pdf
17. ↑ Summary of Recommendations for Adult Immunization linked from CDC website http://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/adult-schedule.htm#print
18. ↑ «The 75 percent rate could range, according to a standard statistical measure known as confidence intervals, from 41 percent to 91 percent.)» Panel Advises Flu Shots for Children Up to Age 18 The New York Times By LAWRENCE K. ALTMAN Published: February 28, 2008 Quoting Dr. Anne Schuchat, who directs the CDC’s program on immunization and respiratory diseases. http://www.nytimes.com/2008/02/28/health/28flu.html
19. ↑ Nichol, K.L., Nordin, J.D., Nelson, D.B., Mullooly, J.D., & Hak, E. (2007). Effectiveness of Influenza Vaccine in the community-dwelling elderly. The New England Journal of Medicine, 357(14), 1373—1381.
20. ↑ Vu, T., Farish, S., Jenkins, M., & Kelly, H. (2002). A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged 65 years and over living in the community. Vaccine, 20, 1831—1836.
21. ↑ Nordin, J., Mullooly, J., Poblete, S., Strikas, R., Petrucci, R., Wei, F., et al. (2001). Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalizations and deaths in persons 65 years or older in Minnesota, New York, and Oregon: Data from 3 health plans. The Journal of Infectious Diseases, 184(6), 665—670
22. ↑ Simonsen, L., Taylor, R.J., Viboud, C., Miller, M.A., & Jackson, L.A. (2007). Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people: An ongoing controversy. The Lancet Infectious Diseases, 7, 658—666
23. ↑ PLoS ONE: Cross-Clade Protective Immune Responses to Influenza Viruses with H5N1 HA and NA Elicited by an Influenza Virus-Like Particle
24. ↑ Research Article Cross-Clade Protective Immune Responses to Influenza Viruses with H5N1 HA and NA Elicited by an Influenza Virus-Like Particle
25. ↑ FluMist is a vaccine of demonstrated effectiveness against seasonal influenza, Influenza vaccine is effective http://www.cdc.gov/flu/about/qa/nasalspray.htm
26. ↑ http://en.wikipedia.org/wiki/Influenza_vaccine" \l «Clinical_trials_of_vaccines»
27. ↑ CDC — Comparisons of LAIV and TAIV Efficacy
28. ↑ How often are the vaccine and circulating virus strains well matched? Questions & Answers The 2007—2008 Flu Season http://www.cdc.gov/flu/about/qa/season.htm
29. ↑ There has been an error - New Scientist
30. ↑ American Scientist 91 (2): 122
31. ↑ American Scientist Online
32. ↑ Blakemore, Battle of time, luck and science http://www.timesonline.co.uk/article/0,,2087-2125521,00.html
33. ↑ Department of Biology and Microbiology
34. ↑ http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/62.html
35. ↑ Influenza Book | Vaccines
36. ↑ Prevention and Control of Influenza: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)
37. ↑ NEJM — Preparing for the Next Pandemic
38. ↑ ^{1 2} Swine Flu Epidemics
39. ↑ http://www.cidrap.umn.edu/ecolab/influenza/general/news/jan2606fluvax.html
40. ↑ Safety of pandemic (H1N1) 2009 vaccines, Global Alert and Response, WHO, 30.10.2009.
41. ↑ Каталог вакцин зарегистрированных в России
42. ↑ Fedson D. „Measuring protection: efficacy versus effectiveness“. Dev Biol Stand 95: 195—201.http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9855432
43. ↑ Stephenson I, Zambon M, Rudin A, Colegate A, Podda A, Bugarini R, Del Giudice G, Minutello A, Bonnington S, Holmgren J, Mills K, Nicholson K (2006). „Phase I evaluation of intranasal trivalent inactivated influenza vaccine with nontoxigenic Escherichia coli enterotoxin and novel biovector as mucosal adjuvants, using adult volunteers“. J Virol 80 (10): 4962-70. http://dx.doi.org/10.1128%2FJVI.80.10.4962-4970.2006
44. ↑ Treanor J, Kotloff K, Betts R, Belshe R, Newman F, Iacuzio D, Wittes J, Bryant M (1999). „Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses“. Vaccine 18 (9-10): 899—906.
45. ↑ Jefferson T (2006). „Influenza vaccination: policy versus evidence“. BMJ 333 (7574): 912-5.
46. ↑ Demicheli V, Rivetti D, Deeks J, Jefferson T (2004). „Vaccines for preventing influenza in healthy adults“. Cochrane Database Syst Rev: CD001269
47. ↑ Smith S, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Harnden A, Jefferson T, Matheson N, Rivetti A (2006). „Vaccines for preventing influenza in healthy children“. Cochrane Database Syst Rev: CD004879.
48. ↑ Rivetti D, Jefferson T, Thomas R, Rudin M, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V (2006). „Vaccines for preventing influenza in the elderly“. Cochrane Database Syst Rev 3: CD004876.
49. ↑ Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di Pietrantonj C, Demicheli V (2005). „Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review“. Lancet 366 (9492): 1165-74.
50. ↑ Thomas RE, Jefferson TO, Demicheli V, Rivetti D (2006). „Influenza vaccination for health-care workers who work with elderly people in institutions: a systematic review“. Lancet Infect Dis 6 (5): 273—279.
51. ↑ Should pregnant women get the flu shot? — TODAY Health — Your Health — TODAYshow.com
52. ↑ Mother’s Flu Shot Protects Newborns
53. ↑ Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Cox N, Anderson LJ, Fukuda K (2003). „Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States“. The Journal Of The American Medical Association 289 (2): 179—186.
54. ↑ Hak E, Buskens E, van Essen GA, de Bakker DH, Grobbee DE, Tacken MA, van Hout BA, Verheij TJ (2005). „Clinical effectiveness of vaccination in persons younger than 65 years with high-risk medical conditions: the PRISMA study“. Archives Of Internal Medicine 165 (3): 274—280.
55. ↑ Nichol KL, Nordin J, Mullooly J, Lask R, Fillbrandt K, Iwane M (2003). „Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly“. The New England Journal Of Medicine 348 (14): 1322—1332.
56. ↑ Woloshin S, Schwartz LM, Welch HG http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2005/10/22/AR2005102200042.html
57. ↑ W Keitel „et al.“. Safety of high doses of influenza vaccine and effect on antibody responses in elderly persons „Archives of Internal Medicine“ DOI: 10.1001/archinternmed.166.10.1121 (2006). c.f., NIAID Study Finds Higher Dose Of Flu Vaccine Improves Immune Response In The Elderly
58. ↑ NEJM — The Japanese Experience with Vaccinating Schoolchildren against Influenza
59. ↑ Deaths linked to flu vaccine — Israel News, Ynetnews
60. ↑ http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/vis/downloads/vis-flu.pdf
61. ↑ Live, Intranasal Influenza Vaccine 2010-11; what you need to know. - 508 compliant
62. ↑ NEJM — Thimerosal and Vaccines — A Cautionary Tale
63. ↑ Global Advisory Committee on Vaccine Safety (2006-07-14).
64. ↑ WHO | Thiomersal and vaccines
65. ↑ Russel e.a. Influenza vaccine strain selection and recent studies on the global migration of seasonal influenza viruses. Vaccine 2008; 26S: D31-D34
66. ↑ Web site for the [INT] domain name under construction!
67. ↑ Keeping ahead of flu comes down to guessing game » Knoxville News Sentinel
68. ↑ CDC — Seasonal Influenza (Flu) — Q & A: Seasonal Flu Shot
69. ↑ World Leader In Blood Safety For The Transfusion Industry - Novartis Diagnostics
70. ↑ New and Old Ways to Make Flu Vaccines : NPR
71. ↑ CIDRAP >> Australia approves CSL’s H5N1 vaccine
72. ↑ ^{1 2} HHS Pandemic Influenza Plan
73. ↑ SpringerLink — Journal Article
74. ↑ Doubt Cast on Stockpile of a Vaccine for Bird Flu — New York Times
75. ↑ http://wired.com/news/wireservice0,70102-0.html?tw=wn_index_7
76. ↑ http://www3.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2004/flucontracts.htm
77. ↑ U.S. Plan to Stockpile Bird-Flu Vaccine a Big Gamble : NPR
78. ↑ NEJM — Vaccines against Avian Influenza — A Race against Time
79. ↑ CIDRAP >> WHO changes H5N1 strains for pandemic vaccines, raising concern over virus evolution
80. ↑ http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/recommendationvaccine.pdf
81. ↑ CIDRAP >> HHS: Most H5N1 vaccine on hand is still potent
82. ↑ WHO | WHO Consultation on the Composition of Influenza Vaccine for the Northern Hemisphere 2008 — 2009
83. ↑ http://www. who.int/csr/disease/influenza/recommendations2008_9north/en/index.html
84. ↑ http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommended_compositionFeb08FullReport.pdf
85. ↑ CDC — Seasonal Influenza (Flu) — Weekly Report: Influenza Summary Update
86. ↑ WHO | WHO Consultation on the Composition of Influenza Vaccine for the Southern Hemisphere 2009
87. ↑ WHO | Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2009 southern hemisphere influenza season
88. ↑ WHO | WHO Consultation on the Composition of Influenza Vaccine for the Northern Hemisphere 2009 — 2010
89. ↑ WHO | Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2009-2010 northern hemisphere influenza season
90. ↑ http://www.who.int/csr/disease/influenza/200902_recommendation.pdf
91. ↑ chapter Avian Influenza by Timm C. Harder and Ortrud Werner http://www.influenzareport.com/ir/ai.htm
92. ↑ http://195.224.162.216/equiflunet/equiflunet_vaccines.html
93. ↑ Uae Equestrian & Racing Federation
94. ↑ http://www.horsesport.org/veterinary/PDFS/InflVaccGuide-E.pdf
95. ↑ Turning to Chickens in Fight With Bird Flu — New York Times
96. ↑ Bird flu warning over partial protection of flocks — SciDev.Net
97. ↑ Swine Flu Virus Turns Endemic | swine influenza virus (SIV)
98. ↑ http://www.livestock.novartis.com/cv_swine.html
99. ↑ Karaca K, Dubovi E, Siger L, Robles A, Audonnet J, Jiansheng Y, Nordgren R, Minke J (2007). «Evaluation of the ability of canarypox-vectored equine influenza virus vaccines to induce humoral immune responses against canine influenza viruses in dogs». Am. J. Vet. Res. 68 (2): 208-12. http://dx.doi.org/10.2460%2Fajvr.68.2.208

См. также

• Ваксигрип (Sanofi Aventis)
• Инфлювак (Solvay Pharma)
• Гриппол (Микроген)
• Флюваксин (Changchun Changsheng Life Sciences)

Для улучшения этой статьи желательно?: Викифицировать статью. Исправить статью согласно стилистическим правилам Википедии.