Мидазолам

Мидазолам (Midazolam)
Химическое соединение
ИЮПАК	8-Хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин (в виде гидрохлорида или малеата)
Брутто- формула	C18H13ClFN3
Мол. масса	325.78
CAS	59467-70-8
PubChem	4192
DrugBank	APRD00680
Классификация
АТХ	N05CD08
Фармакокинетика
Биодоступность		Внутрь ~36 % В/м 90 %+
Метаболизм		Печенью
Период полувыведения		1.8-6.4 часов
Экскреция		Почками
Лекарственные формы
Торговые названия
Флормидал, Дормикум, Фулсед

Мидазола́м — препарат короткого действия класса бензодиазепинов, который применяют для лечения острых припадков, умеренно тяжёлой бессоницы, для стимулирования седации и амнезии перед проведением медицинских процедур. Он обладает мощным анксиолитическим, амнестическим, снотворным, противосудорожным, седативными эффектами, а также расслабляет скелетные мышцы.^[1][2][3] Мидазолам имеет быстрое время восстановления и это наиболее часто используемый бензодиазепин для премедикации; реже его применяют для индукции и поддержания анестезии. Флумазенил — антагонист бензодиазепинов, который может быть использован для лечения передозировки мидазоламом, а также для отмены эффекта седации.^[2] Однако, флумазенил может спровоцировать припадки при смешанных передозировках и у лиц с бензодиазепиновой зависимостью, поэтому он не используется в большинстве случаев.^[4][5]

Применение мидазолама интраназально (через нос) или интрабуккально (поглощение через дёсны и щёки), как альтернатива ректальному введению диазепама, становится всё более популярным для экстренного лечения припадков у детей.^[6] Мидазолам также используют для седации при эндоскопических процедурах^[7] и в интенсивной терапии.^[8][9] Свойство мидазолама вызывать антероградную амнезию полезно для премедикации перед операцией, так как устраняет неприятные воспоминания.^[10] Мидазолам, как и многие другие бензодиазепины, имеет быстрое начало действия, высокую эффективность и низкую токсичность. К недостаткам мидазолама относят лекарственные взаимодействия, развитие толерантности, синдрома отмены, а также побочные эффекты, включая когнитивные нарушения и расслабление.^[10] Парадоксальные эффекты возникают наиболее часто у детей, пожилых^[10] и особенно после внутривенного введения.^[11]

История

Мидазолам является одним из 35 бензодиазепинов, которые в настоящее время применяют в медицинской практике.^[12] Он был синтезирован в 1976 году Вальзером (англ. Walser) и Фрайером (англ. Fryer) в Hoffmann–La Roche в Соединённых Штатах.^[13] Было обнаружено, что благодаря своей растворимости в воде, мидазолам вызывает тромбофлебит реже, чем аналогичные препараты.^[14][15] В том же году бензодиазепиновый препарат алпразолам был синтезирован из мидазолама^[16][17] и был внедрён в фармакологический рынок США в 1981 году.^[18] Противосудорожное свойства мидазолама изучались в конце 1970-х, но он не применялся вплоть до 1990-х годов, пока не обнаружилась его эффективность при лечении судорожного эпилептического статуса.^[19] По состоянию на 2010 год, это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологии.^[20] В медицине критических состояний, мидазолам становится всё более популярным, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, потому что он более короткого действия, является более мощным и вызывает меньшую боль в месте инъекции.^[12] Мидазолам также становится всё более популярным в ветеринарной медицине в связи с его растворимостью в воде.^[21]

Показания

Внутривенно мидазолам показан для седации (часто в сочетании с опиоидом, например фентанилом), а также для премедикации в предоперационном периоде, для индукции наркоза и для седации пациентов с искусственной вентиляцией лёгких, находящихся в отделении реанимации.^[8][9] Мидазолам превосходит диазепам в угнетении памяти при эндоскопических процедурах, но пропофол имеет более быстрое время восстановления и обладает лучшим эффектом угнетения памяти.^[7] Это наиболее популярный бензодиазепин в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) из-за его короткого периода полураспада в сочетании с растворимостью в воде и его пригодностью для непрерывной инфузии. Однако, для долгосрочной седации лоразепам предпочтительнее из-за его большой продолжительности действия^[22] и пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в ОРИТ для седации в случаях короткого времени отлучения и ранней трахеальной экстубации.^[23] Доказано, что интрабуккальное (всасывание через щёки) и интраназальное (через нос) введение мидазолама легче проводить и более эффективно, чем ректальное введение диазепама при контроле над приступами.^[24][25][26] Пациентам с неизлечимой патологией мидазолам можно вводить подкожно в низких дозах в последние часы или дни жизни, чтобы уменьшить возбуждение, миоклонус, беспокойство или тревогу.^[27] Применение более высоких доз мидазолама в течение последних недель жизни считают предпочтительным в паллиативной терапии для непрерывной и глубокой седации, когда необходимо облегчить невыносимые страдания пациента при неэффективности других методов лечения;^[28] но потребность в этом более редка.^[29] Мидазолам также иногда используют у новорожденных, которые находятся на искусственной вентиляции лёгких, однако морфин предпочтительнее в данной ситуации, так как он более безопасен.^[30]

Перорально мидазолам показан для краткосрочного лечения умеренно тяжёлой бессонницы пациентов, у которых другие снотворные средства оказались неэффективны и у которых постоянно возникают проблемы с засыпанием. Так как у мидазолама чрезвычайно короткая продолжительность действия, его не назначают пациентам, которые имеют проблемы пребывания во сне всю ночь; в таких ситуациях применяют бензодиазепины среднего и длительного действия (темазепам, нитразепам, флунитразепам).

Общая информация

Выпускается в виде малеината и гидрохлорида. По структуре и действию близок к бензодиазепиновым транквилизаторам. Оказывает успокаивающее, противосудорожное, миорелаксантное действие, усиливает действие снотворных, наркотических, анальгезирующих средств.

Характерной особенностью мидазолама является выраженное снотворнонаркотическое (гипнотическое) действие, в связи с чем препарат применяется в основном в анестезиологической практике для премедикации, введения в наркоз и поддержания наркоза.

Мидазолам вводят внутривенно и внутримышечно. Действует препарат непродолжительно. Для премедикации мидазолам вводят за 20—30 мин до наркоза внутримышечно по 0,05—0,1 мг/кг. Можно использовать отдельно или в сочетании с холинолитиками и анальгетиками.

Для введения в наркоз вводят внутривенно за 15 мин из расчёта 0,15—0,25 мг/кг вместе с анальгетиками. Для поддержания наркоза вводят дополнительные дозы. Можно сочетать мидазолам и кетамин.

При внутривенном введении мидазолама может развиться угнетение дыхания, поэтому его применение допускается только при возможности проведения ИВЛ.

Не следует применять мидазолам при тяжёлой миастении, недостаточности кровообращения, в первые 3 мес. беременности.

Выпускаются также таблетки мидазолама по 15 мг, используемые в качестве транквилизирующего и снотворного средства и для премедикации.

Противопоказания и особые указания

Бензодиазепины требуют осторожности при использовании у пожилых, беременных, детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также пациентов с сопутствующими психическими расстройствами.^[31] Дополнительная осторожность требуется у больных в критическом состоянии, так как может происходить накопление мидазолама и его активных метаболитов.^[32] Нарушение функций почек или печени может замедлить элиминацию мидазолама, приводя к более длительному его действию.^[2][33] Противопоказания включают гиперчувствительность, острую закрытоугольную глаукому, шок, гипотонию, травмы головы. Большинство из них являются относительными противопоказаниями.

Беременность

Применение мидазолама во время третьего триместра беременности может привести к серьёзному риску для новорождённого, в том числе к бензодиазепиновому абстинентному синдрому с возможными симптомами, включая гипотонию, приступы апноэ, цианоз и нарушения метаболических реакций на холодовой стресс. Сообщается, что симптомы гипотонии и бензодиазепиновый абстинентный синдром новорождённых сохраняются от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения.^[34] К другим проявлениям синдрома отмены у новорождённых относят повышенную возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матери, получающей мидазолам, не рекомендуется.^[35]

Новорождённые

Мидазолам иногда применяют в отделениях интенсивной терапии новорождённых. При его использовании у новорождённых требуется дополнительная осторожность; мидазолам не должен использоваться более 72 часов из-за риска тахифилаксии, возможности развития синдрома отмены бензодиазепинов, а также неврологических осложнений. Внутривенные струйные инъекции следует избегать из-за повышенного риска сердечно-сосудистых депрессии, а также неврологических осложнений.^[36]

Пожилые

Дополнительная осторожность требуется и при применении мидазолама у пожилых, поскольку они более чувствительны к фармакологическим эффектам бензодиазепинов, а также метаболизм бензодиазепинов происходит медленнее. Пожилые более склонны к возникновению побочных эффетов, включая сонливость, амнезию, особенно антероградную, атаксию, эффект похмелья, спутанность сознания и падения.^[10]

Побочные эффекты

Инъекционный мидазолам в дозах 1 мг/мл и 5 мг/мл

Побочные эффекты мидазолама включают толерантность, абстинентный синдром, спутанность сознания, амнезию, особенно антероградную, атаксию, сонливость, когнитивные нарушения, седацию и повышенный риск падений в пожилом возрасте.^[10] Люди, испытывающие амнезию в качестве побочного эффекта мидазолама, как правило, не знают что их память ухудшается.^[37]

Длительное использование бензодиазепинов связано с продолжительным дефицитом памяти и её частичное восстановление происходит только через 6 месяцев после прекращения приёма.^[10] Остаётся неясным, происходит ли полное выздоровление после длительного периода воздержания от приёма. Бензодиазепины могут вызывать или усугублять депрессию.^[10] Иногда при приёме бензодиазепинов происходит парадоксальное возбуждение, включая ухудшение припадков. Детей, пожилые, лица со злоупотреблением алкоголя или агрессивного поведения, гнева в анамнезе подвергаются повышенному риску парадоксальных эффектов.^[10] Парадоксальные реакции особенно возникают при внутривенном введении.^[11] После ночного приёма мидазолама, остаточный эффект «похмелья» (то есть сонливость, нарушение психомоторных и когнитивных функций) может сохраняться на следующий день. Это может привести к нарушению способности употребляющего мидазолам безопасно управлять автомобилем и может увеличить риск падений и переломов бедра.^[38] Может происходить седация, угнетение дыхания, гипотония (в результате уменьшения общего сосудистого сопротивления) и увеличение частоты сердечных сокращений.^[2][39] Гипотензия может возникнуть при быстром введении мидазолама.

У восприимчивых лиц, мидазолам, как известно, может стать причиной парадоксальных реакций. При этом человек может испытывать беспокойство, у него могут возникать непроизвольные движения, агрессивное поведение, неконтролируемый плач и другие подобные эффекты. Полагают, что это связано с изменённым состоянием сознания или расторможенностью, вызванной препаратом. Парадоксальное поведение часто пациент не помнит из-за амнезии, вызванной препаратом. В экстремальных ситуациях, флумазенил может быть использован для ингибирования или отмены эффекта мидазолама. Антипсихотические лекарства, такие как галоперидол, также могут быть использованы для этой цели.^[40]

Мидазолам как известно, вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг/кг мидазолама может вызвать угнетение дыхания.^[41] Когда мидазолам вводят в сочетании с фентанилом, возникновение гипоксемии или апноэ становится более вероятным.^[42]

Толерантность, зависимость и синдром отмены

Бензодиазепиновая зависимость возникает примерно у одной трети людей, которые лечатся бензодиазепинами более 4 недель.^[10] Зависимость обычно приводит к толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов (при быстром снижении дозы). Инфузии мидазолама могут вызвать толерантность и синдром отмены в течение нескольких дней. К факторам риска зависимости относят склонность личности к зависимости, использование бензодиазепинов короткого действия и с высокой активностью, а также долгосрочная терапия бензодиазепинами. Симптомы отмены мидазолама могут варьировать от бессонницы и тревоги до судорог и психоза. Симптомы отмены иногда могут быть похожи на симптомы основного заболевания у пациента. Постепенное уменьшение дозы мидазолама после регулярного применения может минимизировать проявления синдрома отмены. Возникновение толерантности и синдрома отмены может быть связано с нарушением регуляции рецепторов и изменения в экспрессии генов ГАМК_А-рецепторов, что приводит к длительным изменениям функции ГАМКергических нейронов системы.^[10][43][44]

У пациентов, длительно получающие мидазолам, терапевтический эффект препарата уменьшается из-за развития толерантности (устойчивости) к бензодиазепину.^[45][46] Длительная инфузия мидазолама приводит к развитию толерантности; если мидазолам даётся внутривенно в течение нескольких дней или более, может возникнуть синдром отмены. Поэтому с целью профилактики синдрома отмены прекращение длительной инфузии должно быть постепенным, а иногда и при необходимости продолжение уменьшения дозы с пероральным приёмом бензодиазепина длительного действия, например дикалия клоразепата. Когда признаки толерантности к мидазоламу возникают во время интенсивной терапии, рекомендуется назначение опиоидов или пропофола для дополнительной седации. Симптомы отмены могут включать возбудимость, возникновение патологических рефлексов, тремор, подёргивания мышц, гипертонус, делирий, припадки, тошноту, рвоту и диарею, тахикардию, гипертонию и тахипноэ.^[47]

Примечания

1. ↑ Mandrioli R, Mercolini L, Raggi MA (October 2008). «Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective». Curr. Drug Metab. 9 (8): 827–44. DOI:10.2174/138920008786049258. PMID 18855614.
2. ↑ ^{1 2 3 4} (2008) «Midazolam and other benzodiazepines.». Handb Exp Pharmacol 182 (182): 335–60. DOI:10.1007/978-3-540-74806-9_16. PMID 18175099.
3. ↑ Clinical Anesthesia. — 6. — Lippincott Williams Wilkins. — P. 588. — ISBN 978-0-7817-8763-5
4. ↑ Davidson's principles practice of medicine. — Edinburgh: Elsevier/Churchill Livingstone, 2006. — P. 212–213. — ISBN 978-0-443-10057-4
5. ↑ Addiction medicine: an evidence-based handbook. — Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins, 2005. — P. 80. — ISBN 978-0-7817-6154-3
6. ↑ (July 16, 2008) «Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children.» (PDF). Cochrane Database Syst Rev (3): CD001905. DOI:10.1002/14651858.CD001905.pub2. PMID 18646081.
7. ↑ ^{1 2} (May 2008) «A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures.». Gastrointest Endosc 67 (6): 910–23. DOI:10.1016/j.gie.2007.12.046. PMID 18440381.
8. ↑ ^{1 2} (Jan 2005) «Procedural sedation in the acute care setting.». Am Fam Physician 71 (1): 85–90. PMID 15663030.
9. ↑ ^{1 2} (2009-09-21) «Sedation Management in Australian and New Zealand Intensive Care Units: Doctors' and Nurses' Practices and Opinions.». Am J Crit Care 19 (3): 285–95. DOI:10.4037/ajcc2009541. PMID 19770414.
10. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10} (Aug 2008) «Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics.». Acta Neurol Scand 118 (2): 69–86. DOI:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456.
11. ↑ ^{1 2} (Sep 2009) «The place of premedication in pediatric practice.» (PDF). Paediatr Anaesth 19 (9): 817–28. DOI:10.1111/j.1460-9592.2009.03114.x. PMID 19691689.
12. ↑ ^{1 2} Short Textbook of Pharmacology for Dental and Allied Health Sciences. — Jaypee Brothers Medical Publishers. — P. 128. — ISBN 978-81-8448-149-5
13. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.
14. ↑ Cardiac Anesthesia. — 5. — W.B. Saunders Company. — ISBN 978-1-4160-0253-6
15. ↑ Sedation: a guide to patient management. — St. Louis: Mosby. — P. 335. — ISBN 978-0-323-01226-3
16. ↑ Synthesis of essential drugs. — Amsterdam: Elsevier. — P. 7. — ISBN 978-0-444-52166-8
17. ↑ Jackson B.; Hester, Jr. 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a[1,4]benzodiazepines]. United States Patent and Trademark Office (19 October 1976).
18. ↑ A dose of sanity: mind, medicine, and misdiagnosis. — New York: John Wiley & Sons. — P. 64–65. — ISBN 978-0-471-19262-6
19. ↑ Pediatric critical care medicine: basic science and clinical evidence. — London: Springer, 2007. — P. 984. — ISBN 978-1-84628-463-2
20. ↑ Hypertension: a companion to Brenner and Rector's the kidney. — 2. — Philadelphia: Elsevier Mosby. — P. 816. — ISBN 978-0-7216-0258-5
21. ↑ Veterinary Pharmacology and Therapeutics. — Wiley-Blackwell. — P. 358. — ISBN 978-0-8138-2061-3
22. ↑ (Nov 2005) «Sedation in PACU: the role of benzodiazepines.». Curr Drug Targets 6 (7): 745–8. DOI:10.2174/138945005774574416. PMID 16305452.
23. ↑ (Nov 2005) «Sedation in PACU: the role of propofol.». Curr Drug Targets 6 (7): 741–4. DOI:10.2174/138945005774574425. PMID 16305451.
24. ↑ (Nov 2005) «Pharmacologic management of convulsive status epilepticus in childhood.». Expert Rev Neurother 5 (6): 777–83. DOI:10.1586/14737175.5.6.777. PMID 16274335.
25. ↑ (May 2006) «Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus.». Am J Emerg Med 24 (3): 343–6. DOI:10.1016/j.ajem.2005.11.004. PMID 16635708.
26. ↑ (Aug 2009) «Management of prolonged seizures and status epilepticus in childhood: a systematic review.». J Child Neurol 24 (8): 918–26. DOI:10.1177/0883073809332768. PMID 19332572.
27. ↑ Liverpool Care Pathway Care of the Dying Pathway (lcp) (Hospital) (PDF) (January 2005). Архивировано из первоисточника 23 августа 2011.
28. ↑ (Feb 2007) «Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards.». J Palliat Med 10 (1): 67–85. DOI:10.1089/jpm.2006.0139. PMID 17298256.
29. ↑ Royal College of Physicians National care of the dying audit 2009 (September 2009).(недоступная ссылка — история) «[I]n their last 24 hours… 31 % had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]… the remaining 4 % required higher doses»
30. ↑ (2008) «Opioids for neonates receiving mechanical ventilation.». Cochrane Database Syst Rev (1): CD004212. DOI:10.1002/14651858.CD004212.pub3. PMID 18254040.
31. ↑ (Nov 2009) «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome.». Ann Pharm Fr 67 (6): 408–13. DOI:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
32. ↑ (Mar 2008) «Economic evaluation of propofol and lorazepam for critically ill patients undergoing mechanical ventilation.». Crit Care Med 36 (3): 706–14. DOI:10.1097/CCM.0B013E3181544248. PMID 18176312.
33. ↑ (Dec 2008) «Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction.» (PDF). Eur J Clin Pharmacol 64 (12): 1147–61. DOI:10.1007/s00228-008-0553-z. PMID 18762933.
34. ↑ McElhatton PR. (Nov-Dec 1994). «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». Reprod Toxicol. 8 (6): 461–75. DOI:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
35. ↑ (Apr 2010) «[Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology]». Ann Fr Anesth Reanim 29 (4): e37–46. DOI:10.1016/j.annfar.2010.02.016. PMID 20347563.
36. ↑ (Oct-Dec 2008) «[Recommendations for analgesia and sedation in neonatal intensive care]». Med Wieku Rozwoj 12 (4 Pt 1): 958–67. PMID 19471072.
37. ↑ Merritt P, Hirshman E, Hsu J, Berrigan M (2005). «Metamemory without the memory: are people aware of midazolam-induced amnesia?». Psychopharmacology (Berl) 177 (3): 336–43. DOI:10.1007/s00213-004-1958-8. PMID 15290003.
38. ↑ Vermeeren A. (2004). «Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications». CNS Drugs. 18 (5): 297–328. DOI:10.2165/00023210-200418050-00003. PMID 15089115.
39. ↑ (Sep 2005) «Status epilepticus: an evidence based guide.». BMJ 331 (7518): 673–7. DOI:10.1136/bmj.331.7518.673. PMID 16179702.
40. ↑ Carissa E. Mancuso, Maria G. Tanzi, Michael Gabay (2004). «Paradoxical Reactions to Benzodiazepines: Midazolam». Pharmacotherapy.
41. ↑ Reves JG, Fragen RJ, Vinik HR, Greenblatt DJ (1985). «Midazolam: Pharmacology and Uses». Anesthesiology.
42. ↑ Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA, Moll JW, East KA, Stanley TH (1990). «Frequent hypoxemia and apnea after sedation with midazolam and fentanyl». Anesthesiology.
43. ↑ Fukuda K, Shoda T, Mima H, Uga H (August 2002). «Midazolam induces expression of c-Fos and EGR-1 by a non-GABAergic mechanism». Anesth. Analg. 95 (2): 373–8, table of contents. DOI:10.1097/00000539-200208000-00024. PMID 12145054.
44. ↑ Cho HH, O'Connell JP, Cooney MF, Inchiosa MA (2007). «Minimizing tolerance and withdrawal to prolonged pediatric sedation: case report and review of the literature». J Intensive Care Med 22 (3): 173–9. DOI:10.1177/0885066607299556. PMID 17569173.
45. ↑ Potokar J, Coupland N, Wilson S, Rich A, Nutt D (September 1999). «Assessment of GABA(A)benzodiazepine receptor (GBzR) sensitivity in patients on benzodiazepines». Psychopharmacology (Berl.) 146 (2): 180–4. DOI:10.1007/s002130051104. PMID 10525753.
46. ↑ (May 2007) «Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations.». J Pediatr (Rio J) 83 (2 Suppl): S71–82. DOI:10.2223/JPED.1625. PMID 17530139.
47. ↑ (May 2007) «Analgesia and sedation in children: practical approach for the most frequent situations.». J Pediatr (Rio J) 83 (2 Suppl): S71–82. DOI:10.2223/JPED.1625. PMID 17530139.