Протоонкоген KRAS

KRAS это ген, являющийся протоонкогеном. Как и другие представители семейства белков KRAS это ГТФаза и является компонентом многих путей передачи сигнала и обычно связан с клеточными мембранами, ввиду наличия изопрениловой группы на С-конце.

KRAS действует как «молекулярный переключатель», после включения он активирует белки, необходимые для распространения факторов роста и других путей, таких, как c-Raf и PI 3-kinase. KRAS связывает GTP в активном состоянии и может превращать его в GDP. После превращения GTP в GDP, белок KRAS «выключается». Скорость превращения обычно низкая, но может значительно повышаться при действии вспомогательных белков, усиливающих ГТФазную активность, например, RasGAP. KRAS в свою очередь может связываться с белками GEF, например, SOS1, которые облегчаюит освобождение связанных нуклеотидов. Соответственно, KRAS без нуклеотида легко связывает новые молекулы GTP или GDP из цитозоля. Ввиду того, что концентрация GTP в цитозоле значительно выше, чем GDP, это обычно приводит к активации KRAS.

Другие представители семейства белков

Заболевания

Некоторые мутации KRAS в клетках зародышевого пути связаны с синдромом Ноона (en:Noonan syndrome)^[1] и синдромом сердце-лицо-кожа (en:cardio-facio-cutaneous syndrome).^[2]

Соматические мутации гена KRAS часто обнаруживают при лейкемиях, раке толстого кишечника,^[3] раке поджелудочной железы^[4] и раке легких.^[5] Мутация в гене KRAS имеет положительный прогноз для лечения препаратом цетуксимаб в случае рака толстого кишечника.^[6] Мутации в гене KRAS связаны с активацией пути передачи сигнала [7] к анти-EGFR моноклональным антителам (панитумумаб, цетуксимаб, где «маб» — означает моноклональное антитело), или ингибиторам EGFR-TK (en:erlotinib, en:gefitinib).

Исследование KRAS

Анализ мутаций KRAS делают некоторые лаборатории на коммерческой основе.

Примечания

1. ↑ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, et al (2006). "Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome". Nat. Genet. 38 (3): 331–6. DOI:10.1038/ng1748. PMID 16474405.
2. ↑ Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, et al (2006). "Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome". Nat. Genet. 38 (3): 294–6. DOI:10.1038/ng1749. PMID 16474404.
3. ↑ Burmer GC, Loeb LA (1989). "Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (7): 2403–7. DOI:10.1073/pnas.86.7.2403. PMID 2648401.
4. ↑ Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M (1988). "Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes". Cell 53 (4): 549–54. DOI:10.1016/0092-8674(88)90571-5. PMID 2453289.
5. ↑ Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al (2006). "Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features". Clin. Cancer Res. 12 (5): 1647–53. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID 16533793.
6. ↑ Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al (2006). "KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer". Cancer Res. 66 (8): 3992–5. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-0191. PMID 16618717.
7. ↑ EGF receptor. Проверено 5 ноября 2007.

См. также

• Kahn S, Yamamoto F, Almoguera C, et al. (1987). "The c-K-ras gene and human cancer (review).". Anticancer Res. 7 (4A): 639–52. PMID 3310850.
• Yamamoto F, Nakano H, Neville C, Perucho M (1985). "Structure and mechanisms of activation of c-K-ras oncogenes in human lung cancer.". Prog. Med. Virol. 32: 101–14. PMID 3895297.
• Porta M, Ayude D, Alguacil J, Jariod M (2003). "Exploring environmental causes of altered ras effects: fragmentation plus integration?". Mol. Carcinog. 36 (2): 45–52. DOI:10.1002/mc.10093. PMID 12557259.
• Smakman N, Borel Rinkes IH, Voest EE, Kranenburg O (2006). "Control of colorectal metastasis formation by K-Ras.". Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 103–14. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.07.001. PMID 16098678.
• Castagnola P, Giaretti W (2006). "Mutant KRAS, chromosomal instability and prognosis in colorectal cancer.". Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 115–25. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.06.003. PMID 16112461.
• Deramaudt T, Rustgi AK (2006). "Mutant KRAS in the initiation of pancreatic cancer.". Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 97–101. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.08.003. PMID 16169155.
• Pretlow TP, Pretlow TG (2006). "Mutant KRAS in aberrant crypt foci (ACF): initiation of colorectal cancer?". Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 83–96. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.06.002. PMID 16219426.
• Su YH, Wang M, Aiamkitsumrit B, et al. (2007). "Detection of a K-ras mutation in urine of patients with colorectal cancer.". Cancer biomarkers : section a of Disease markers 1 (2-3): 177–82. PMID 17192038.