Тарцева

Тарцева

Действующее вещество

›› Эрлотиниб* (Erlotinib*)

Латинское название

Tarceva

АТХ:

›› L01XX34 Эрлотиниб

Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинтирозинкиназы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

›› C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
›› C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
эрлотиниб	25 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг
эрлотиниб	100 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг
эрлотиниб	150 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; натрия крахмалгликолат; натрия лаурилсульфат; магния стеарат
оболочка: Опадрай белый (Y-5-7068) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171))

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.

Описание лекарственной формы

Таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
Таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
Таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

Всасывание
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации (T_max) в плазме — 4 ч. Биодоступность эрлотиниба — 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступость.
Распределение
C_max в плазме — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7–8 день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация C_min эрлотиниба в плазме — 1,238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации — 41,3 мкг×ч/мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от C_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии. С_max в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, T_max в ткани — 1 ч.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) — 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии фермента CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2 и изоформы CYP1А1. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T_1/2 — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение — у курильщиков.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб, в основном, выводится через печень, однако, в настоящее время нет данных о влиянии наличия метастазов в печени и/или нарушении функции печени на фармакокинетику эрлотиниба.
Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Фармакодинамика

Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Показания

местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.
первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Противопоказания

выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата;
беременность и кормление грудью;
С осторожностью:
нарушение функции печени;
возраст до 18 лет;

Побочные действия

Наиболее частые нежелательные явления независимо от причинной связи с препаратом: сыпь (69–75%) и диарея (48–54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелколеточным раком легкого и у 5% больных раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 1–6% больных. Средний период времени до возникновения сыпи — 8–10 дней, до начала диареи — 12–15 дней.
Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,001, <1%); редко (≥0,0001, <0,001%); очень редко (<0,0001%), включая отдельные случаи.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 мг и 150 мг в комбинации с гемцитабином
Со стороны ЖКТ: очень часто — анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боли в животе; часто — желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном, преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень.
Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит (выявлен случай перехода в язву роговицы).
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, одышка, часто — носовое кровотечение; нечасто — интерстициальные заболевания легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с фатальным исходом).
Со стороны нервной системы и психической сферы: очень часто — головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.
Прочие: очень часто — лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис), фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела.

Взаимодействие

При применение препарата в комбинации с субстратами или модуляторами фермента CYP3А4 может потребоваться коррекция их дозы.
Ингибиторы CYP3А4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_maxна 69%. Необходимо проявлять осторожность при применении Тарцевы в сочетании с ингибиторами CYP3А4. В случае развития токсичности, необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. Клиническое значение этого наблюдения неясно. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать ПВ или МНО.
Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.

Передозировка

Однократные дозы эрлотиниба до 1600 мг внутрь переносятся хорошо. При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз. В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы
По 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.
Особые указания по дозированию
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность Тарцевы у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались. Необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.

Особые указания

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с фатальным исходом редко диагностировалось у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими сóлидными опухолями, получавших Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву частота серьезных ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных раком поджелудочной железы получавших, Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Срок годности

3 года

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.