Дакоген

Дакоген

Действующее вещество

›› Децитабин* (Decitabine*)

Латинское название

Dacogen

АТХ:

›› L01B Антиметаболиты

Фармакологическая группа: Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

›› D46 Миелодиспластические синдромы

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
децитабин	50 мг
вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат  — 68 мг; натрия гидроксид — 11,6 мг

во флаконах по 20 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Компактная или порошкообразная масса белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакокинетика

У больных с поздними стадиями сóлидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч, концентрация препарата в плазме крови во время инфузии увеличивалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_max составляет (0,459±0,100) мкг/мл, а средняя площадь под кривой «время-концентрация» (AUC) — (408±88) нг·ч/мл. У больных с поздними стадиями сóлидных опухолей, получавших 72-часовую инфузию децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м²/сут, AUC составляет (543±158); (743±98) и (743±124) нг·ч/мл, соответственно.
Объем распределения децитабина в равновесном состоянии составляет примерно (4,59±1,42) л/кг. Связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (менее 1%).
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека.
С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% введенной дозы децитабина; это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У больных с поздними стадиями сóлидных опухолей, при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч, общий клиренс препарата составляет (126±21) мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток; это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее Т_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно (35±5) мин.
Особые категории больных. Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась, исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Фармакодинамика

Децитабин, аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов (МДС) и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, чей эффект может быть распространен на многие типы опухолей. Зафиксированные комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин является агентом, действующим в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Показания

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.

Противопоказания

известная гиперчувствительность к децитабину;
беременность;
период лактации.
С осторожностью:
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны, поэтому у таких больных препарат следует применять с осторожностью. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Хотя препарат подвергается активному метаболизму в печени, система цитохрома Р450 в этом не участвует. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови более 177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы и уровнем билирубина в сыворотке крови более 25,7 мкмоль/л.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность
Тератогенное действие — категория D.
Дакоген может нанести вред беременным женщинам. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста следует воздержаться от беременности в период лечения Дакогеном, то же относится к партнершам мужчин, получающих Дакоген. При применении препарата во время беременности, а также при развитии беременности в период лечения женщин следует проинформировать о вреде для плода.
Период лактации
Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с молоком, и из-за возможности развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери.

Побочные действия

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах (ПЭ) Дакогена в клинических исследованиях фазы II, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований III фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту ПЭ, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины ПЭ, которые могут наблюдаться в клинической практике и иметь связь с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Таблица
Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у  более 10% больных, получавших Дакоген во II и III фазах клинических исследований

Показатель	III фаза клинических исследований	II фаза, исследование А	II фаза, исследование В
Группа, получавшая Дакоген (n=83): абсолютное количество ПЭ (%)	Группа стандартной терапии (n=81): абсолютное количество ПЭ (%)	Группа, получавшая Дакоген (n=66): абсолютное количество ПЭ (%)	Группа, получавшая Дакоген (n=98): абсолютное количество ПЭ (%)
Кровь и лимфатическая система
Нейтропения	75 (90)	58 (72)	5(8)	10 (10)
Тромбоцитопения	74 (89)	64(79)	0(0)	11 (11)
Анемия	68 (82)	60 (74)	2 (3)	5 (5)
Фебрильная нейтропения	24 (29)	5 (6)	8 (12)	18 (18)
Лейкопения	23 (28)	11(14)	0	3 (3)
Лимфаденопатия	10 (12)	6 (7)	0	1 (1)
Лейкоз	9 (11)	11 (14)	0	0
ЖКТ
Тошнота	35 (42)	13 (16)	26 (39)	35 (36)
Запор	29 (35)	11 (14)	13 (20)	14 (14)
Диарея неуточненная	28 (34)	13 (16)	16 (24)	23 (23)
Рвота неуточненная	21 (25)	7 (9)	10 (15)	12(12)
Боль в животе неуточненная	12 (14)	5 (6)	10 (15)	9 (9)
Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости	11 (13)	4 (5)	4 (6)	0
Стоматит	10 (12)	5 (6)	4 (6)	5 (5)
Диспепсия	10 (12)	1 (1)	3 (5)	1 (1)
Асцит	8 (10)	2 (2)	2 (3)	0
Общее состояние и реакции в месте инъекции
Лихорадка	44 (53)	23 (28)	40 (61)	34 (35)
Периферические отеки	21 (25)	13 (16)	6 (9)	12 (12)
Дрожь	18 (22)	14 (17)	4 (6)	2 (2)
Отек неуточненный	15 (18)	5 (6)	8 (12)	7 (7)
Боль неуточненная	11 (13)	5 (6)	3 (5)	6 (6)
Летаргия	10 (12)	3 (4)	1(2)	0
Болезненность	9 (11)	0 (0)	0	0
Печень и желчевыводящие пути
Гипербилирубинемия	12 (14)	4(5)	0	1 (1)
Инфекции и колонизация
Пневмония	18 (22)	11 (14)	8 (12)	15 (15)
Целлюлит	10 (12)	6 (7)	2 (3)	1 (1)
Кандидоз неуточненный	8 (10)	1 (1)	0	0
Простой герпес	4 (5)	4 (5)	14 (21)	11 (11)
Лабораторные показатели
Повышение уровня мочевины в крови	8 (10)	1 (1)	0	0
Метаболизм и питание
Гипергликемия неуточненная	27 (33)	16 (20)	1 (2)	0
Гипоальбуминемия	20 (24)	14  (17)	0	1 (1)
Гипомагниемия	20 (24)	6 (7)	0	0
Гипокалиемия	18 (22)	10 (12)	4 (6)	6 (6)
Гиперкалиемия	11(13)	3 (4)	0	0
Анорексия	13 (16)	8 (10)	2 (3)	7 (7)
Мышцы, скелет и соединительная ткань
Артралгия	17 (20)	8 (10)	3 (5)	5 (5)
Боль в конечностях	16 (19)	8 (10)	3 (5)	8 (8)
Боль в пояснице	14 (17)	5 (6)	6 (9)	10 (10)
Нервная система
Головная боль	23 (28)	11 (14)	15 (23)	24 (24)
Головокружение	15(18)	10 (12)	8 (12)	9(9)
Гипестезия	9 (11)	1 (1)	0	0
Психическое состояние
Бессонница	23 (28)	11 (14)	3 (5)	3 (3)
Спутанность сознания	10 (12)	3 (4)	1 (2)	1 (1)
Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения
Кашель	33 (40)	25 (31)	12 (18)	19(19)
Фарингит	13 (16)	6 (7)	1 (2)	6 (6)
Хрипы в легких	12 (14)	1 (1)	0	0
Гипоксия	8 (10)	4 (5)	0	0
Кожа и подкожные структуры
Экхимоз	18 (22)	12 (15)	1(2)	2(2)
Сыпь неуточненная	16 (19)	7 (9)	5 (8)	2(2)
Эритема	12 (14)	5 (6)	7 (11)	4 (4)
Кожные поражения неуточненные	9 (11)	3 (4)	0	0
Зуд	9 (11)	2 (2)	4 (6)	7 (7)
Сосуды
Петехии	32 (39)	13 (16)	7 (11)	14 (14)
Бледность покровов	19 (23)	10 (12)	0	0

Взаимодействие

Формальных исследований лекарственных взаимодействий Дакогена с другими ЛС не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой; однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, т.к. К_m (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (менее 1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из связывания с белками плазмы крови.
Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов — менее 100000/мм³) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40000/м³) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять выгоду и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или признаков и симптомов тромбоэмболии.

Передозировка

Симптомы: введение высоких доз (например 300 мг/м²/сут в течение 3 дней, циклами по 6 нед) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. У больных, получавших высокие дозы Дакогена, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Лечение: специфичного антидота не существует. В случае передозировки проводят комплекс стандартных поддерживающих мер.

Способ применения и дозы

В/в, путем непрерывной 3-часовой  инфузии.
Первый цикл лечения
Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 нед. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови
Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов — >1000/мкл, число тромбоцитов — ≥50000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 нед, то начало следующего цикла откладывают, и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
Для восстановления требуется более 6, но менее 8 нед: введение Дакогена откладывают на срок до 2 нед, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м² каждые 8 ч (33 мг/м²/сут, курсовая доза — 99 мг/м²).
Для восстановления требуется более 8, но менее 10 нед: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания, введение Дакогена откладывают еще на 2 нед, после чего лечение возобновляют в дозе 11 мг/м² каждые 8 ч (33 мг/м²/сут, курсовая доза — 99 мг/м²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) креатинин сыворотки крови —>177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина — более чем в 2 раза выше верхней границы нормы; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
Применение у пожилых больных. Пожилые больные получают ту же дозу, что и более молодые больные. Коррекция дозы проводится по вышеуказанной схеме.
Приготовление и правила обращения с препаратом
Дакоген — цитотоксический препарат, и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним.
Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при рН 6,8–7,0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0,1–1,0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 мин после этого. Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0,1–1,0 мг/мл децитабина и хранят при 2–8 °C не более 7 ч.
Необходимо соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Особые указания

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и эффекта на гематологические параметры, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Лабораторные анализы: следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и уровень креатинина в сыворотке крови.
Применение у детей: безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
В случае, если приготовленный раствор не будет использован в течение 15 мин, лиофилизат необходимо растворить холодным инфузионным раствором. Приготовленный таким способом раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °C не более 7 ч перед введением.

Срок годности

3 года

Условия хранения

При температуре 15–30 °C.