Фармакотерапия

I Фармакотерапи́я (греч. pharmakon лекарство + therapeia лечение)

лечение больного (болезней) лекарственными средствами. В традиционном понимании Ф. — один из основных методов консервативного лечения (Лечение). Современная Ф. представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины, разрабатывающее научно обоснованную систему принципов применения лекарственных средств с целью прерывания или замедления развития болезни воздействием этих средств на ее причину или ведущие звенья патогенеза, а также с целью устранения тягостных или неблагоприятных ее проявлений. Этиотропное лечение ряда инфекционных болезней и подавление роста опухолей препаратами, терапевтический эффект которых обусловлен их действием не на организм больного, а на возбудителя болезни (микробы, паразиты) или на опухолевую клетку, принято называть химиотерапией (Химиотерапия), а используемые при этом препараты — химиотерапевтическими средствами (Химиотерапевтические средства). По средствам и способам осуществления химиотерапия может рассматриваться как относительно самостоятельное направление Ф., поскольку антимикробные, противопаразитарные препараты и цитостатики относят к определенным классам лекарственных средств (Лекарственные средства) и применяют, как и средства других классов, с учетом их взаимодействия с макроорганизмом (особенности распределения в организме, метаболизм, выделение, токсичность и т.д.). К фармакотерапии не относят использование фармакологических препаратов для профилактики заболеваний, а также в качестве вспомогательных средств при нелекарственных методах лечения (например, введение анестетиков при операциях) и проведении диагностических исследований (например, введение холинолитиков для достижения гипотонии двенадцатиперстной кишки при рентгенологическом исследовании).

Использование лекарственных средств, начавшееся со времени возникновения медицины, на протяжении почти всей ее истории (вплоть до 20 в.) носило эмпирический характер. Предпосылки к формированию научных основ Ф. появились лишь в 19 в. в связи с возникновением экспериментальной фармакологии и развитием функционального направления в клинических исследованиях, а также благодаря успехам микробиологии и химии, которые стали основой зарождения химиотерапии. В 20 в. научно-технический прогресс качественно изменил развитие медицинских наук, в т. ч. фармакологии, определил небывалое по масштабам создание и производство новых фармакологических препаратов, разнообразных по спектру действия и выраженности влияния на различные функции организма, а также на динамику патологических процессов. В это же время клинические дисциплины обратились обширным арсеналом технических средств функциональной и лабораторной диагностики, что обеспечило возможность объективной оценки и контроля действия лекарственных средств в клинических условиях. На этом этапе прогрессу Ф. способствовало становление и развитие клинической фармакологии (см. Фармакология клиническая), одним из основоположников которой в нашей стране был Б.Е. Вотчал.

Научные принципы современной Ф. формируются на основе данных фармакологии о взаимодействии лекарственных средств с организмом, прежде всего об их фармакодинамике (Фармакодинамика) и фармакокинетике (Фармакокинетика), особенности которых у больного человека изучает клиническая фармакология, данных различных медицинских наук, раскрывающих патологическую физиологию и биохимическую (биофизическую) сущность процессов, составляющих патогенез болезни, а также данных клинических дисциплин, изучающих отражение этих процессов на симптомах болезни, динамика которых может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Тактика применения лекарственного средства обосновывается данными о механизме его действия, биодоступности (всасывании), распределении в тканях и элиминации из организма.

У ограниченного числа применяемых лекарственных средств фармакологический эффект является неспецифическим результатом физических или химических свойств препарата (например, осмотический диурез при применении маннита, ликвидация ацидоза при введении гидрокарбоната натрия), прямого химического взаимодействия лекарственного средства с каким-либо веществом (например, связывание хелатами избытков меди при гепатоцеребральной дистрофии) либо включения части химической структуры препарата в биомолекулу (например, синтез метилнорадреналина при введении в организм метилдофы). Для подавляющего большинства лекарственных средств природа фармакологического эффекта рассматривается в рамках рецепторной теории, предполагающей более или менее избирательное взаимодействие молекулы препарата с биомолекулами (чаще всего с энзимами на биологических мембранах), осуществляющими специфическую функцию в обмене веществ или регуляции определенной деятельности. Вероятность взаимодействия тем большая, чем выше концентрация лекарственного средства в среде взаимодействия его с рецепторами. Концентрация, которая обеспечивает фармакологический эффект, достаточный для реализации терапевтического действия, соответствует терапевтической концентрации. Если требуемый фармакологический эффект за счет взаимодействия с рецепторами предполагается в пределах одного органа (головного мозга, сердца, почек и т.д.), то данный орган может рассматриваться как мишень лекарственного действия.

Концентрация лекарственного средства в зоне его реагирования с рецепторами, а также его распределение в организме и выведение зависят от дозы препарата, его биодоступности при избранном пути введения в организм (т.е. способности проникать на пути к месту действия через различные барьеры — стенки желудочно-кишечного тракта, кровеносных капилляров, межуточные среды, мембраны клеток и др.), от особенностей транспорта, способности связываться с белками плазмы и подвергаться метаболизму. Транспорт лекарственных средств через различные барьеры может быть пассивным (по градиенту концентрации вещества) и активным (с затратой энергии на перенос молекул лекарства через мембраны). Пассивно транспортируется большинство жирорастворимых лекарственных средств, легко проникающих в липидный слой клеточных мембран, а также неэлектролиты и неионизированные молекулы кислот и оснований. Распределение лекарственного средства в организме зависит от проницаемости для него гистогематических барьеров и так называемого объема распределения (см. Фармакокинетика). Для препаратов, которые почти полностью связываются белками плазмы (дигитоксин, бутадион и др.), объем распределения практически равен объему плазмы, и в ткани поступает лишь небольшая часть общего количества введенного препарата. При сочетанном применении лекарственных средств, конкурирующих за связь с белками плазмы, возможно вытеснение из этой связи одного препарата другим и переход молекул освобожденного лекарства в ткани, что может быть причиной возрастания фармакологического эффекта и токсического действия.

Основным местом метаболизма лекарственных средств являются клетки печени, а выделение осуществляется главным образом почками (путем фильтрации в клубочках и активной экскреции эпителием канальцев) и через желудочно-кишечный тракт. В клетках печени лекарственные средства подвергаются ферментативному окислению либо восстановлению с образованием метаболитов, многие из которых образуют в последующем практически лишенные биологической активности соединения с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глицином, быстро выводящиеся почками.

Поддержание устойчивой концентрации лекарственного средства в зонах его взаимодействия с рецепторами (обычно взаимосвязанной с его концентрацией в плазме крови) обеспечивается введением препарата в организм с такой же скоростью, с какой осуществляется его элиминация. Последняя замедляется при заболеваниях печени и почек. Известны лекарственные средства, индуцирующие активность микросомных ферментов печени и ускоряющие тем самым собственный метаболизм (мепротан, сибазон и др.) и метаболизм других лекарственных средств (фенобарбитал, прогестерон и др.), а также супрессоры метаболизма (этаперазин, левомицетин, ПАСК и др.). Их сочетанное применение с другими препаратами может изменить скорость элиминации последних.

У разных индивидуумов одинаковые дозы лекарственных средств часто вызывают разные по степени, а иногда и по качеству, фармакологические эффекты, что подчеркивает роль реактивности организма в формировании этих эффектов. Для характеристики реакций организма на лекарство употребляют такие понятия, как чувствительность к лекарству, которая характеризуется пороговыми дозами препарата, вызывающими начальные реакции, а также устойчивость, или резистентность, к лекарству — значительное снижение или отсутствие фармакологического эффекта при использовании максимально допустимой дозы.

Для развития Ф. характерно совершенствование ее в отношении определенных нозологических форм (например, противоревматическая Ф.), патологических процессов (Ф. воспаления, дистрофии и т.д.), а также синдромов (например, противошоковая, противоотечная Ф.), что соответствует задаче лечить болезни, а не конкретного больного. Это нашло отражение в фармакологических классификациях лекарственных средств (Лекарственные средства), в частности по их нозологической направленности (например, противотуберкулезные средства), патогенетическому, антисиндромному или симптоматическому действию (например, противовоспалительные, противопаркинсонические, противокашлевые средства), включая также обозначение ряда лекарственных групп по их клинически наиболее значимому фармакологическому эффекту (например, кардиотонические средства, диуретики, отхаркивающие средства и т.д.). Такое направление развития Ф. имеет определенные преимущества, прежде всего в связи с возможностью обобщенной формулировки ее актуальных задач и использования для их решения экспериментальных моделей Этим не исключается, однако, необходимость разработки основ индивидуализации Ф. при ее практическою применении у конкретного больного.

Основные принципы и элементы тактики фармакотерапии. Большинство принципов Ф. совпадает с принципами терапии вообще, к основным из них относятся принципы безопасности (лечение не должно быть более опасным, чем болезнь), рациональности, контролируемости и индивидуализации.

Требование безопасности лечения особенно актуально для современной Ф., которая проводится высокоактивными, нередко полипотентными в отношении различных функций организма препаратами и не всегда предсказуемыми отдаленными последствиями их применения. Поэтому к первоочередному из вопросов, возникающих при назначении лечения, относят вопрос о самой необходимости вмешиваться лекарством в ход болезни. После установления такой необходимости назначение лекарства возможно, если вероятность его терапевтического эффекта превосходит вероятность нежелательных последствий его применения.

Обоснованные сомнения в безопасности применения любого лекарственного средства (см. Побочное действие лекарственных средств) определяют стратегический принцип лечения, который можно сформулировать как принцип минимализации фармакотерапии. Он предполагает ограничение объема Ф. в общем комплексе лечения больного лишь тем количеством и такой длительностью применения лекарственных средств, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Обеспечению этого принципа способствует правильная оценка возможностей хотя бы частичной замены Ф. такими нелекарственными методами печения, как Физиотерапия, Бальнеотерапия, Климатотерапия, Психотерапия, Рефлексотерапия и др.

Принцип рациональности предполагает то оптимальное соотношение эффективности и безопасности Ф., благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект лекарственных средств при наименьшем риске их нежелательных действий. Принцип рациональности лежит в основе построения тактики Ф. в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных этой ситуации лекарственного средства (комбинации лекарственных средств), лекарственной формы, дозы и путей введения препарата в организм, а также прогноз длительности Ф. Последний определяется с учетом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной зависимости (Лекарственная зависимость). При показаниях к сочетанному применению нескольких лекарственных средств принцип рациональности предполагает врачебную оценку сравнительной значимости этих показаний с целью ограничения числа назначаемых препаратов (принцип экономной фармакотерапии). Так, возможность этиотропной терапии или назначение средств, прерывающих патогенез основного патологического процесса (воспаления, аллергической реакции и т.д.), могут в ряде случаев исключить или свести к минимуму необходимость применения симптоматических средств или лекарственных средств, действующих на второстепенные звенья патогенеза.

Фармакотерапия должна быть контролируемой. Этот принцип предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения лекарственного средства, что позволяет своевременно корригировать избранную тактику лечения путем изменения дозы и способов введения лекарственного средства, замены малоэффективного и вызвавшего побочные действия препарата другим и т.д. Обеспечение этого принципа основывается на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также раннего выявления нежелательных и побочных действий лекарственных средств. В соответствии с этим принципом следует избегать применения препаратов, эффект которых в ожидаемые сроки нельзя оценить из-за отсутствия ясных критериев его достижения.

Принцип индивидуализации Ф. осуществим пока еще не во всех случаях, поэтому интенсивная разработка научных предпосылок к его утверждению — одна из главных особенностей современного подхода к лекарственному лечению. Учет индивидуальных различий в действии лекарственных средств в зависимости от состояния больного и особенностей патогенеза болезни дает, по мнению Б.Е. Вотчала (1965), основание для борьбы с самым большим недостатком Ф. — шаблоном. Этому способствует также раскрытие закономерностей, определяющих вариабельность фармакокинетики лекарственного препарата в зависимости от генетических особенностей индивидуумов (см. Фармакогенетика), возраста больного, а также от формы патологии и от конкретных условий применения лекарственного средства (фаза патологического процесса, взаимодействие комбинируемых препаратов и т.д.). Практическое осуществление принципа индивидуализации характеризует высшую ступень владения методом Ф., оно определяется широтой клинического мышления, высоким уровнем общетерапевтической квалификации врача и зависит также от полноты информации о взаимодействии лекарственного средства с организмом больного.

В соответствии с изложенными принципами основные элементы тактики рациональной Ф. у конкретного больного включают определение показаний к Ф., выбор лекарственного средства, путей и способов его введения, определение дозы, выбор критериев и средств контроля Ф., обоснование ее отмены.

Показания к фармакотерапии определяют исходя из общих принципов лечения данной формы патологии, которые врач рассматривает в соответствии с установленным Диагнозом болезни и возможными осложнениями, оценкой ее Прогноза, степенью нарушения функций, наличием проявлений болезни, приносящих больному страдания. Ф. не показана, если болезнь не тягостна для больного и ее прогнозируемый исход не зависит от применения лекарственных средств, а также в тех случаях, когда нелекарственные способы лечения не менее успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или даже неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

При наличии показаний к Ф. последняя конкретизируется целями, достижение которых предполагается обеспечить применением лекарственного средства, исходя из знания его фармакодинамики. Оцениваются также возможные противопоказания к Ф., среди которых на этом этапе могут быть неясность диагноза (например, противопоказания к применению анальгезирующих средств при остром животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения, например дефибрилляции (Дефибрилляция) по поводу аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов (Сердечные гликозиды). Иногда неясность диагноза, напротив, может быть показанием к Ф. для диагностики ex juvantibus. В некоторых случаях показания к применению лекарственных средств определяются результатами пробного лечения.

Источниками ошибок в оценке показаний к Ф. могут быть недостаточная информированность врача о сравнительной терапевтической ценности разных методов лечения, неверный прогноз, но особенно часто неточность и неполнота диагноза болезни. Так, например, относительно высокая частота необоснованного применения сульфаниламидов и антибиотиков при вирусных респираторных заболеваниях обусловлена ошибками в постановке этиологического диагноза.

В процессе определения объема Ф. обосновываются показания к комплексной фармакотерапии, т.е. применению лекарственных средств разного целевого назначения и к применению комбинаций лекарственных средств для достижения одной из целей Ф. Показаниями к комплексной Ф. может быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов (в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями), каждый из которых требует лекарственного лечения (например, развитие тромбоэмболии легочных артерий у больного с недостаточностью кровообращения на фоне активного ревматизма), либо особенности течения болезни, требующие одновременною проведения как этиологической, так и патогенетической или (и) симптоматической фармакотерапии.

Целью комбинации лекарственных средств могут быть усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата) или повышение его вероятности (при неполном этиологическом или патогенетическом диагнозе у тяжелобольного), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного лекарственного средства. Усиление терапевтического эффекта, как и снижение дозы лекарства, достигается комбинацией синергистов потенцирующего или аддитивного действия средств, взаимно дополняющих спектр фармакологического действия, а также комбинацией основного лекарственного препарата со средством, повышающим его фармакологический эффект. Рациональными являются, например, комбинация резерпина и дигидралазина для получения гипотензивного эффекта: препаратов калия с глюкозой и инсулином для устранения гипокалиемии и т.д. Нейтрализация нежелательного действия основного препарата достигается комбинацией его с антагонистами по нежелательному эффекту или со средствами, компенсирующими вызываемые нарушения. С этой целью комбинируют, например, нитроглицерин с ментолом (антагонизм по влиянию на церебральные сосуды при возможном синергизме по антиангинальному эффекту), салуретики с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия и т.д.

Ошибки при подборе комбинаций лекарственных средств и их сочетаний в рамках комплексной Ф. чаще всего обусловлены недостаточной информированностью врача о несовместимости лекарственных средств (Несовместимость лекарственных средств), что особенно часто бывает при назначении лекарственных «коктейлей» для внутривенных инфузий и при подборе комбинаций для нейтрализации нежелательных эффектов лекарственного средства без учета возможности снижения их терапевтического действия (как, например, при назначении щелочей для устранения побочных эффектов салицилатов).

Выбор лекарственных средств или их комбинации относится к наиболее ответственным и трудным элементам Ф. Он включает сопоставление особенностей действия, фармакокинетики, токсичности и других свойств однотипных по предназначению препаратов с особенностями патогенеза болезни и ее проявлений у данного больного (с учетом его общего состояния, наличия сопутствующих заболеваний, ургентности ситуации), а также совместимости лекарственных средств при необходимости их сочетания и других данных как о лекарстве, так и о больном. Так, при показаниях к назначению сердечных гликозидов по поводу недостаточности миокарда врач не может считать равнозначными для выбора такие препараты, как коргликон, строфантин, целанид, дигоксин, дигитоксин только потому, что целевой кардиотонический эффект в равной степени достижим при применении любого из них (в эквивалентных дозах). Например, для длительного использования из перечисленных препаратов не могут быть избраны вводимые только внутривенно (коргликон, строфантин), а из применяемых внутрь выбирают наиболее адекватные для данной клинической ситуации. При наличии у больного недостаточности аортального клапана преимущества имеет целанид, который при одинаковом кардиотоническом эффекте в меньшей степени урежает пульс, чем дигоксин и цигитоксин. Последние препараты имеют преимущества при тахисистолической форме мерцательной аритмии, т.к. они в большей степени угнетают атриовентрикулярную проводимость. Сопутствующая почечная недостаточность препятствует выбору дигоксина (препарат выводится в основном с мочой), а болезни печени — дигитоксина (препарат в основном метаболизируется). При одновременном применении сердечных гликозидов с лекарственными средствами, которые связываются белками плазмы (например, сульфаниламидами), учитывают конкурентную способность к такой связи у одних гликозидов (например, дигитоксин связывается с белками плазмы на 97%) и ее отсутствие у других (например, у строфантина). В ургентной ситуации одним из важных критериев выбора того или иного лекарственного средства является скорость наступления эффекта. Так, максимум эффекта при внутривенном введении сердечных гликозидов достигается после введения коргликона через 30 мин (начало действия уже через 5 мин), строфантина — через 40—60 мин (начало действия через 5—10 мин), а дигоксина только через 1¹/₂—3 ч.

В процессе выбора лекарственных средств реализуется, по возможности, принцип «экономной фармакотерапии». Так, у больных с повышенным АД и ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией и нарушением ритма сердца, вместо сочетанного применения гипотензивных, антиангинальных и антиаритмических средств в ряде случаев достаточно назначить только один лекарственный препарат из группы β-адреноблокаторов (см. Адреноблокирующие средства) для достижения всех требуемых эффектов (гипотензивного, антиангинального, антиаритмического).

Чем больше опыт и выше квалификация врача, тем успешнее обычно бывает выбор средств Ф., однако нередко возникающая необходимость в применении лекарств до завершения обследования больного при еще неполном диагнозе (например, при отсутствии данных о возбудителе уже установленной острой пневмонии) объективно снижает вероятность выбора оптимального для данного случая лекарственного средства. Поэтому окончательный выбор препарата иногда вынужденно осуществляется в процессе лечения, и, чтобы он не был только случайным следствием проб и ошибок, врач обязан анализировать возможные причины неэффективности ранее назначенных лекарственных средств для логического обоснования выбора нового. Так, например, полное отсутствие эффекта от применения эритромицина у больного острой пневмонией (если оно не обусловлено низкой дозой или снижением биодоступности препарата) определяет выбор антибиотика с иным спектром действия и делает нелогичным выбор пенициллина, имеющего сходный спектр действия.

Выбор путей и способов введения лекарственных средств. Различают энтеральные (оральный и ректальный) и парентеральные пути введения лекарственных средств. К последним относятся безинъекционные (сублингвально, в виде ингаляций, нанесение на кожу и слизистые оболочки) и инъекционные (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально), включая инъекции в полости (субарахноидально, внутриплеврально, в полость суставов и др.), пути введения. При этом способы введения могут различаться. Так, внутривенно препарат можно вводить через пункционную иглу и через катетер, введение может быть быстрым (болюсом), медленным струйным и медленным капельным и т.д.

При выборе пути и способа введения учитывают степень неотложности необходимой помощи, состояние систем организма, обеспечивающих биодоступность лекарственного средства (желудка и кишечника для энтеральных лекарственных форм, периферического кровообращения для препаратов, вводимых подкожно, и т.д.), а также особенности заболевания, что определяет преимущества каких-либо лекарственных форм и способов введения лекарств, включая необходимость создания особенно высоких концентраций препарата в крови или в очаге патологического процесса. В отдельных случаях целесообразна комбинация путей введения лекарственного средства (например, внутривенное и эндобронхиальное введение антибиотика при остром абсцессе легкого).

При применении лекарственных средств внутрь большое значение имеет соотношение их приема с временем приема пищи, которая, в зависимости от характера, может существенно влиять на эффект и фармакокинетику препарата в организме, изменяя рН среды в желудке и всасывание лекарства, участвуя в разведении препарата и взаимодействуя с ним вплоть до инактивации. Так, например, при приеме гризеофульвина вместе с жирной пищей увеличивается всасываемость препарата, при приеме тетрациклина с молоком и другими продуктами, содержащими Са²⁺, биодоступность его уменьшается. Большинство препаратов резорбтивного действия целесообразно принимать между приемами пищи (за 60—30 мин до еды), если специально не оговорены условия более рационального соотношения с ритмом и характером питания. Непосредственно перед едой, во время или сразу после еды применяют, например, ферментные препараты (желудочный сок, ферменты поджелудочной железы и др.).

Определение дозы лекарственного средства производят с учетом пути его введения. При этом различия в дозе могут быть весьма существенными. Так, например, суточная доза натриевой соли бензилпенициллина при интралюмбальном введении больным с гнойным менингитом (2000—5000 ЕД) намного меньше, чем при внутривенном и внутримышечном введении препарата (до 50 000 000 ЕД и более).

Определяя индивидуальную дозу препарата, исходят из представления о его средней дозе, т.е. дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации лекарственного средства в организме при избранном пути введения у большинства больных (у так называемого среднего больного): индивидуальная доза определяется как отклонение от средней, необходимое в конкретном случае. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями или патологией систем элиминации лекарственного средства, при гипопротеинемии, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах-мишенях (например, для сердечных гликозидов при миокардите), при индивидуальной гиперчувствительности больного к данному или сходным по действию лекарственным средствам, что часто наблюдается, например по отношению к кофеину, производным бензодиазепина и т.д. Более высокие, чем средняя дозы бывают необходимы при снижении биодоступности лекарственного средства, низкой чувствительности к нему больного, а также при одновременном применении препаратов с конкурентными свойствами либо ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата. Индивидуальная доза лекарственного средства может существенно отличаться от средней, указанной в справочниках: например, индивидуальная доза атропина, вызывающая сухость во рту, колеблется у разных лиц от 2 до 100 капель 0,1% раствора. Если она превышает утвержденную высшую дозу, врач обязан строго обосновать необходимость и возможность такого превышения. В процессе применения лекарственных средств их доза корригируется в зависимости от наблюдаемого эффекта и может меняться при изменении состояния больного и общего объема фармакотерапии.

С учетом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого лекарственного средства определяются разовая, суточная, а иногда и курсовая дозы. При определении разовой дозы критерием ее адекватности является требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия лекарственного средства после его однократного введения. В ряде случаев количество препарата для разового применения соответствует части известной суточной дозы, разделенной на несколько разовых. Для обеспечения непрерывности эффекта препаратов короткого действия (несколько часов) их суточная доза рассчитывается на основании длительности действия разовой дозы, определяющей интервалы между введениями лекарственного средства в течение суток. Дозы лекарственных средств, кумулирующих в организме или дающих кумуляцию эффекта (см. Кумуляция), могут быть различными в начале лечения (начальные дозы, насыщающие дозы) и на его протяжении (поддерживающие дозы). Для таких лекарственных средств разрабатывают различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (например, для кумулирующих сердечных гликозидов наперстянки разработаны схемы быстрого, среднего и медленного темпа дигитализации). Поддерживающую суточную дозу устанавливают в таких случаях после достижения терапевтического эффекта, исходя из количества лекарственного средства, накопленного к этому времени в организме, и коэффициента суточной элиминации препарата. Курсовая доза в большинстве случаев определяется динамикой патологического процесса под влиянием Ф. и динамикой эффективности применяемого препарата. Для ряда лекарственных средств характерно снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам. Для лекарственных средств, обладающих высокой токсичностью или способных вызывать лекарственную зависимость, курсовая доза имеет регламентированные ограничения по абсолютному количеству использованного препарата или по допустимой длительности его применения.

Выбор критериев и средств контроля действия лекарств необходим как для оценки терапевтического эффекта, так и для выявления их нежелательных действий. В качестве критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боль, зуд, жажда, аппетит, качество сна и т.д.) и динамика объективных признаков болезни. Поскольку субъективные ощущения больного могут быть весьма изменчивыми вне зависимости от приема лекарств (не говоря о возможности диссимиляции, аггравации), то объективные критерии предпочтительнее. Их поиск желателен и в случае применения лекарственных средств, эффект которых оценивается преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует учитывать, в частности, что исчезновение какого-нибудь симптома болезни сопровождается, как правило, расширением диапазона функциональных возможностей больного; это может быть выявлено с помощью определенных объективных тестов (например, увеличение объема движений пораженного сустава после приема анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессанта и т.д.).

Критериями эффекта или нежелательного действия служат лишь те изменения в состоянии больного, которые могут быть поставлены в обоснованную связь с применением лекарственного средства. Так, например, убедительным показателем антикоагулянтного действия гепарина является удлинение времени свертывания крови.

Сравнительная ценность клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования как средств объективного контроля фармакотерапии определяется степенью специфичности выявляемых с их помощью изменений для действия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности. Так, например, контроль насыщения дигоксином по динамике клинических проявлений сердечной недостаточности и изменений ЭКГ более адекватен и лучше способствует выявлению дигиталисной интоксикации, чем по динамике концентрации препарата в крови, которая выражается количественными параметрами, но не отражает действия дигоксина на миокард.

Ошибки при оценке действий лекарственного средства наиболее часто связаны с недостаточным учетом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь этих изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить еще и такие причины, как психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту Плацебо, смежный эффект применяемого одновременно другого средства (например, исчезновение экстрасистол при действии антиангинального, а не антиаритмического, препарата, применяемого одновременно), а также не связанное с лечением восстановление нарушенных функций или регресс патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления или ремиссии болезни. Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием лекарственных средств позволяет своевременно пересмотреть показания к отдельным средствам, отменить ненужные (например, при достаточности смежного эффекта) или заменить на более эффективные.

Обоснование отмены и отмена лекарственных средств завершают фармакотерапию или какой-то ее этап. Продолжение Ф. после выздоровления больного противопоказано. В процессе комплексной Ф. необходимость отмены определенного лекарственного средства или их комбинации обосновывается достижением цели Ф., что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой послужило показанием к назначению данного препарата. Кроме этого, обоснованием отмены лекарственного средства в процессе терапии могут быть: снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях; преобладание на каком-то этапе терапии противопоказаний над показаниями к назначению лекарственного средства по динамике патологического процесса или и связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата (частным случаем такого обоснования отмены является завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения); проявление токсического или побочного действия лекарственного средства, исключающее возможность замены препарата (например, дигиталисная интоксикация является абсолютным противопоказанием к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена лекарственного средства абсолютно противопоказана, если оно является единственным средством поддержания жизненно важных функций — дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При некоторых болезнях, а также врожденных и приобретенных патологических состояниях возникает необходимость в так называемой поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненно. Это имеет место в случаях, когда лекарственное средство применяется как средство заместительной фармакотерапии (например, инсулин при сахарном диабете), при формировании лекарственно-зависимого варианта течения болезни с угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоидов при гормонально-зависимом течении бронхиальной астмы), а также при коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение сердечных гликозидов у больных с хронической сердечной недостаточностью при пороке сердца).

При показаниях и отсутствии противопоказаний к отмене лекарственного средства врач определяет необходимый темп отмены с учетом того, что изменения в организме, вызванные препаратом, могут приобрести патогенное значение в случае одномоментного прекращения его приема — так называемый синдром отмены. В наибольшей степени это относится к лекарственным средствам, действующим на уровне систем регуляции со структурами обратной связи (см. Функциональные системы), прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, при отмене длительно применявшихся глюкокортикоидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности (из-за недостатка адренокортикотропного гормона); внезапная отмена клофелина у больных гипертонической болезнью бывает причиной тяжелых гипертензивных кризов и т.д. Возможные варианты отмены включают: прекращение введения лекарственного средства, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения; отмену путем постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений, сопутствующих фармакологическому эффекту (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков или адреноблокирующих средств), или для восстановления подавляющейся лекарством функции (например, секреции адренокортикотропного гормона, подавлявшейся введением глюкокортикоидов); отмену «под прикрытием» другого фармакологического препарата, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена глюкокортикоидов на фоне применения «гормонсберегающих» противовоспалительных, иммунодепрессивных или других средств. Каждый из перечисленных вариантов выбирают с учетом прогноза так называемого синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвовавших в проявлениях фармакологического эффекта.

Особенности фармакотерапии у детей и лиц пожилого возраста. До середины 20 в. особенности Ф. изучались в основном у детей, и лишь в 60-х гг. в рамках возрастной фармакологии выделилось гериатрическое направление.

Фармакотерапия у детей отличается более сложным подходом к определению ее тактики, т.к. по характеру взаимодействия с большинством лекарственных средств организм ребенка приближается к взрослому организму лишь к 12—14 годам. Различия в состоянии систем, реагирующих с лекарством и определяющих его транспорт, метаболизм и выведение в разные периоды постнатального развития ребенка, столь существенны, что исключают какую-либо стандартизацию в тактике Ф. у детей без учета степени развития этих систем на данный возрастной период.

Более всего особенности взаимодействия организма с лекарственным средством выражены у новорожденных и грудных детей. Для биодоступности препаратов в энтеральных лекарственных формах существенное значение в эти периоды имеют богатство кровеносной и лимфатической васкуляризации желудка и кишечника, низкая кислотность желудочного сока (в 3—4 раза ниже, чем у взрослых), высокая проницаемость пор кишечной стенки для крупных молекул. В целом эти особенности облегчают пассивный транспорт лекарственных средств, особенно алкалоидов (кофеина и др.), в то время как биодоступность лекарств, требующих активного транспорта, у грудных детей снижена (хуже всасываются, например, тетрациклин, рибофлавин, ретинол). Количество альбуминов в плазме новорожденных и грудных детей меньше, чем у взрослых, при этом многие лекарственные средства менее прочно связываются белками и легче вытесняются естественными метаболитами, например билирубином. Это создает условия для повышенной десорбции (освобождение от связи с белком) лекарственных средств, связываемых белками (дигоксин, сульфаниламиды и др.), и увеличения свободной фракции препарата в крови с соответствующим возрастанием действия вплоть до токсического, что особенно важно учитывать при гипербилирубинемии новорожденных и при сочетанном применении лекарственных средств, конкурентно связываемых белками плазмы. Некоторые препараты тем медленнее выводятся из крови, чем младше ребенок. Так, период полувыведения из крови сибазона у недоношенных новорожденных в 2 раза длительнее, чем у доношенных, и в 4 раза длительнее, чем у детей 4—8 лет.

Распределение лекарственных средств в организме ребенка происходит по тем же закономерностям, что у взрослого, но проникновение большинства их в различные органы, включая головной мозг, у новорожденных и грудных детей выше, чем у детей старшего возраста, из-за незавершенного развития гистогематических барьеров. Этим обусловлено, в частности, повышенное поступление в мозг различных жирорастворимых лекарственных средств, в т.ч. ряда снотворных, угнетающее действие которых на мозг новорожденных более выражено, чем у взрослых. В то же время многие из этих лекарственных средств в меньшей степени сорбируются тканью мозга, т.к. у новорожденных она содержит меньше липидов. Особенности кинетики водорастворимых лекарственных средств определяются большим объемом внеклеточной воды в организме новорожденных и грудных детей, а также высоким темпом обмена внеклеточной воды (почти в 4 раза более высоким, чем у взрослых), что способствует более быстрому выведению препаратов.

Метаболическая инактивация лекарственных средств у детей ограничена в связи с меньшей массой паренхимы печени, низкой активностью окислительных ферментов и системы детоксикации путем образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, завершающей свое становление только к 12 годам. У новорожденных установлены также качественные отличия в биотрансформации ряда лекарственных средств (например, аминазина, сибазона, промедола), характеризующиеся образованием метаболитов, не обнаруживаемых у детей старшего возраста и у взрослых. Обилие исключений из установленных у взрослых закономерностей требует знания особенностей биотрансформации отдельных препаратов. Известно, например, что у новорожденных и грудных детей значительно замедлен метаболизм амидопирина, бутадиона, сибазона, левомицетина, морфина и ряда других препаратов. Достаточно обоснованным следует считать положение, согласно которому у детей скорость метаболизма лекарственных средств, завершающегося образованием конъюгатов с серной кислотой, существенно не отличается от таковой у взрослых, и для лекарственных средств, инактивируемых в результате образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, метаболизм тем медленнее, чем меньше возраст ребенка.

Выведение лекарств почками у новорожденных и детей первого года жизни в целом замедлено как из-за более низкой, чем у взрослых, клубочковой фильтрации (по выделению креатинина — примерно в 2 раза) и меньшей проницаемости базальной мембраны почечных клубочков, так и вследствие незавершенного развития ферментных систем, обеспечивающих экскрецию в канальцах почек лекарств и их метаболитов. Некоторые препараты, например бензилпенициллин, у детей уже в возрасте 2—3 мес. выводятся с такой же скоростью, как и у взрослых.

При выборе лекарства, кроме особенностей его фармакокинетики у детей, учитывают и особенности его фармакодинамики, которые зависят от уровня развития систем, определяющих реализацию фармакологического эффекта в данном возрасте ребенка. Так, например, гипотензивное действие ганглиоблокаторов у детей первых двух лет жизни проявляется слабо, у грудных детей ослаблен гипертензивный эффект эфедрина при выраженном влиянии на АД мезатона и т.п. Терапевтическую значимость ожидаемого фармакологического эффекта соотносят с риском нежелательных действий препарата, вероятность и характер которых не одинаковы у детей разного возраста и у взрослых. Так, например, по сравнению с детьми старшего возраста у детей первых 3 мес. жизни вероятность развития гемолиза и метгемоглобинемии вследствие применения нитрофуранов, викасола и других препаратов значительно выше, что обусловлено высоким содержанием в их крови фетального гемоглобина. Вероятность токсического действия препаратов в эквивалентных (на единицу массы тела) дозах у новорожденных и грудных детей для некоторых лекарственных средств ниже (адреналин, стрихнин), для других — выше (морфин, левомицетин, тетрациклин и др.). С учетом нежелательных действий лекарственных средств И.В. Маркова и В.И. Калиничева (1980) выделяют группы препаратов, применение которых у новорожденных не более опасно, чем в других возрастных группах (пенициллины, макролиды, нистатин, кофеин, фенобарбитал и др.); лекарственные средства, используемые с осторожностью (атропин, аминазин, амидопирин, сердечные гликозиды, эуфиллин, гентамицин, линкомицин); средства, противопоказанные новорожденным (левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин, налидиксовая кислота, сульфаниламиды, салицилаты, морфин и морфиноподобные анальгетики).

Определение дозы препарата у детей не может быть ограничено поиском критериев эквивалентности дозе взрослого человека (по массе тела, поверхности тела и др.), так как метаболизм и выведение лекарственных средств у. детей могут качественно отличаться от таковых у взрослых. Средние дозы препаратов определяют из клинического опыта их применения в разных возрастных группах детей. На основании такого опыта устанавливают общие закономерности дозирования в единицах массы (граммах, миллиграммах), объема (каплях, миллилитрах), активности на 1 кг массы тела или 1 м² поверхности тела либо на 1 месяц или 1 год жизни ребенка для отдельных лекарственных средств (анаприлин, эуфиллин и др.), а в более сложном выражении — в миллиграммах на 1 кг массы тела для отдельных возрастных периодов (с учетом возрастных изменений систем метаболизма препаратов и реактивности организма ребенка).

Выбор критериев эффекта и средств контроля лекарственного действия у детей во всех возрастных группах ограничен в основном объективными признаками динамики патологического процесса, синдрома или симптома, т.к. субъективные критерии (информативность жалоб больного) значительно менее ценны, чем у взрослых, а у детей первого года жизни вообще отсутствуют. Ограничено также применение объективных инструментальных средств контроля, требующих активного участия больного в исследовании (определенная поза, произвольная задержка или усиление дыхания и др.). Все это создает трудности для обеспечения контролируемой Ф., особенно у детей раннего возраста. Соответственно повышается значение непрерывного клинического наблюдения за малейшими отклонениями в состоянии различных функций и поведении ребенка на фоне применения лекарственного средства, особенно в ожидаемые сроки его фармакологического действия.

Отмена лекарственных средств у детей производится по тем же обоснованиям, что и у взрослых.

Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста приобретает особенности по мере изменений, которые претерпевают при старении организма обмен веществ, барьерные функции тканей, системы метаболизма и выведения лекарств, а также чувствительность к лекарственным средствам различных органов и реактивность организма в целом. Недостаточная осторожность в выборе и дозировании лекарственных средств для больных пожилого возраста является, по-видимому, одной из причин большей частоты у них побочных действий (по данным разных исследователей, у лиц старше 70 лет побочные действия лекарственных средств наблюдаются в 3—7 раз чаще, чем у больных 20—30 лет).

Биодоступность лекарств, применяемых энтерально в пожилом возрасте, уменьшается из-за снижения секреторной, моторной и всасывательной функций желудочно-кишечного тракта. На распределение препаратов влияет характерное для лиц пожилого и старческого возраста снижение содержания воды в организме и количества альбуминов в крови, уменьшение массы большинства органов, числа функционирующих кровеносных сосудов и сужение их просвета, изменение проницаемости гистогематических барьеров. Масса паренхимы печени у лиц старше 70 лет уменьшена, антитоксическая функция печени снижена, активность окислительных ферментов ослаблена. С этим связано замедление метаболизма лекарственных средств, в частности тех, инактивация которых завершается образованием сульфатов. Сокращается и скорость выведения лекарственных средств почками в связи с ослаблением энергозависимой экскреции через эпителий канальцев, уменьшением числа функционирующих нефронов (у лиц старше 70 лет их становится на 30— 50% меньше), снижением эффективности почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации.

Тактики Ф. у лиц пожилого и старческого возраста должна предусматривать: ограничение выбора лекарственных средств малотоксичными: назначение более высоких доз при начальном применении препаратов в энтеральных лекарственных формах; снижение дозы препаратов (особенно при парентеральном введении), выделяемых почками либо замедленно метаболизируемых в печени. Дозы некоторых лекарственных средств (нейролептики, кардиотонические средства, диуретики и др.), рекомендуемых лицам пожилого и старческого возраста для начального применения, составляют в среднем ¹/₂ дозы взрослого человека среднего возраста. Однако эти положения распространяются далеко не на все лекарственные средства (например, витамины, многие антибиотики и сульфаниламиды могут применяться в обычных дозах), поэтому для выработки рациональной тактики фармакотерапии следует учитывать своеобразие фармакологических эффектов, которое у лиц пожилого и старческого возраста определяется изменениями чувствительности к определенным лекарственным средствам и даже качественными изменениями реакций на отдельные препараты.

У лиц пожилого и старческого возраста установлены закономерные особенности реакций на лекарственные средства, действующие на ц.н.с., что связывают, в частности, с нарастанием по мере старения организма дистрофических изменений в нейронах, с уменьшением числа нервных клеток и количества аксонов, а также со снижением функциональной активности ц.н.с. Показано, что для проявления возбуждающего действия на ц.н.с. фенамина, стрихнина, эфедрина у лиц пожилого возраста необходимы большие дозы этих препаратов, чем у лиц среднего возраста. К лекарственным средствам, угнетающим ц.н.с., в частности к барбитуратам и другим снотворным средствам. нейролептикам разных групп, включая резерпин, наркотическим анальгетикам, некоторым производным бензодиазепина (хлозепид) и др., отмечается, наоборот, повышенная чувствительность. Прямой фармакологический аффект этих препаратов достигается меньшими дозами и нередко сочетается с выраженными проявлениями нежелательного действия (угнетение дыхания, мышечная релаксация, возбуждение рвотного центра), применение же этих лекарственных средств в дозах, являющихся терапевтическими для лиц среднего возраста, часто приводит к интоксикации. Т.о., следует соблюдать особую осторожность при применении у лиц пожилого возраста даже малотоксичных снотворных и седативных средств (описаны, например, отравления бромидами), тем более нейролептиков.

У лиц пожилого возраста чаще, чем в других возрастных группах, возникает необходимость в применении кардиотонических, гипотензивных и диуретических средств. Клинические наблюдения указывают на повышенную чувствительность миокарда лиц пожилого возраста к токсическому действию сердечных гликозидов. Это делает предпочтительным выбор малокумулирующих препаратов, медленные темпы начальной дигитализации и требует более частого контроля адекватности подобранной дозы. При выборе гипотензивных средств учитывают повышенную опасность резкого снижения АД и пртостатического коллапса при применении ганглиоблокаторов, симпатолитиков, а также нежелательное влияние на ц.н.с. ряда препаратов (резерпин, дегидралазин). Под влиянием салуретиков у лиц пожилого возраста может возникать более выраженная потеря калия (на единицу объема диуреза) при худшей, чем у лиц среднего возраста, переносимости этих потерь и способности к восстановлению электролитного баланса. В то же время нередко отмечается повышенная чувствительность к действию антагонистов альдостерона, вследствие чего они могут применяться в меньших дозах.

Имеются основания считать, что повышению эффективности и снижению нежелательных последствий Ф. улиц пожилого и старческого возраста способствует одновременное применение витаминных комплексов, в частности витаминов В₁, В₆, В₁₅.

Особенности фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей. Предотвращение нежелательных влияний на плод и на грудного ребенка лекарственных средств, проникающих через плаценту или выделяемых с молоком матери, занимает центральное место в тактике Ф. у беременных женщин и кормящих матерей.

Особенности фармакотерапии у беременных женщин во многом определяются прогнозом влияния лекарственного средства на развивающийся плод. Плацентарный барьер проницаем в разной степени для подавляющего большинства лекарственных средств. Попадая в кровь и ткани плода, препарат может обусловить: фармакологический эффект; эмбриотоксическое действие, нарушение развития плода, тератогенное действие.

Фармакологический эффект в организме плода в зависимости от дозы препарата может существенно отличаться от наблюдаемого у беременной женщины. Так, назначение беременной антикоагулянтов непрямого действия в дозах, которые вызывают у нее умеренное снижение протромбина, может обусловить множественные кровоизлияния в тканях плода. Количественные и качественные особенности фармакологического эффекта в организме плода определяются несовершенным развитием его систем, взаимодействующих с лекарственными средствами, особенностями распределения их в тканях (например, в головном мозге плода мезатона накапливается в 3 раза больше, чем у беременной), метаболизма и выведения.

Эмбриотоксическое действие в наибольшей степени присуще лекарственным средствам, инактивируемым путем их метаболизма, т.к. энзимная активность микросом печени у плода низкая. Несовершенным метаболизмом объясняются высокая токсичность для плода левомицетина, морфина, барбитуратов короткого действия (гексенал, тиопентал-натрий) при меньшей токсичности барбитуратов длительного действия (барбитал, фенобарбитал), которые выводятся из организма преимущественно в неизмененном виде. Своеобразной формой необычного действия лекарственных средств, вытесняющих связанный с белком билирубин, является так называемая желтуха мозговых ядер. Она наблюдается у плода при назначении беременным длительно или в высоких дозах лекарственных средств, связываемых белками плазмы (сульфаниламиды, сибазон, гидрокортизон и др.), и объясняется слабостью гематоэнцефалического барьера у плода и непрочной связью билирубина с белком плазмы.

Опосредованное влияние лекарственных средств на развитие плода имеет разные формы. К ним относятся, например, нарушения дыхания плода вследствие снижения плацентарного кровотока или гипоксемии при применении беременными женщинами адреномиметиков, вызывающих спазм сосудов, средств, связывающих гемоглобин (нитриты), препаратов, провоцирующих у беременной обострение бронхиальной астмы (ацетилсалициловая кислота и др.); дефицит витаминов группы В при применении антибиотиков, диуретиков, слабительных средств; дефицит кальция при применении тетрациклина; синдром гиперкортицизма за счет вытеснения кортизола препаратами, связываемыми белками плазмы.

Тератогенное действие лекарственных средств в наибольшей степени проявляется в так называеые критические периоды эмбриогенеза — период имплантации (первая неделя после зачатия), период плацентации (9—12-я недели) и особенно в период органогенеза (3—6-я недели беременности). Со II триместра беременности вероятность тератогенного действия лекарственных средств снижается, но полностью не исключена, т.к. тонкие процессы функциональной дифференцировки тканей плода продолжаются. Полагают, что тератогенное действие некоторых препаратов объясняется их способностью включаться в обмен веществ плода из-за сходства их химического строения с естественными метаболитами (например, тератогенную активность галидомида связывали со сходством его с рибофлавином). В экспериментах на животных аномалии развития плода вызывает большое число лекарственных средств, но поскольку установлены и видовые различия, ценность экспериментальных данных для прогноза тератогенного влияния отдельных препаратов у человека не высока. Из средств, влияющих на ц.н.с., тератогенная активность обнаружена, кроме талидомида, у производных фенотиазина (вызывают различные аномалии развития у животных и фокомелию у человека), резерпина, мепротана, хлозепида; экспериментально установлена высокая тератогенная активность некоторых витаминных препаратов, в частности ретинола (расщепление неба у 100% животных, анэнцефалия у 50%. возможны микрофтальмия, отсутствие хрусталика), никотиновой кислоты, а также бензилпенициллина (синдактилия у 45% животных), адренокортикотропного гормона, кортизона, цитостатических средств.

Т.о., с учетом влияния лекарственных средств на плод любая фармакотерапия в I триместре беременности имеет относительные противопоказания в связи с неполными в настоящее время данными о тератогенной активности препаратов. В последующие периоды беременности остаются противопоказания к препаратам с эмбриотоксическим действием и нарушающим нормальное развитие плода, а также к лекарственным средствам, влияющим на родовую деятельность. Ф. осуществляется в этот период только по серьезным показаниям, включая возникновение болезней, которые сами по себе нарушают течение беременности и развитие плода.

Наиболее часто необходимость в применении лекарственных средств у беременных женщин возникает в связи с инфекционными болезнями, а также с флеботромбозами, нередко осложняющими течение беременности, артериальной гипертензией, отеками. При выборе препаратов в этих случаях учитывают их сравнительную опасность для плода в данный период беременности.

Из антибактериальных средств в первом триместре беременности преимущества имеют ампициллин, не обладающий тератогенной активностью, оксациллин, плохо проникающий через плацентарный барьер, сочетание этих препаратов (ампиокс), а также Цефалоспорины. Однако в высоких дозах эти препараты, как и сульфаниламиды, могут обусловить появление у плода «желтухи мозговых ядер». Относительно плохо проникает через плацентарный барьер эритромицин (концентрации в плазме плода в 5 раз меньше, чем в плазме матери). В I триместре беременности противопоказаны сульфаниламиды пролонгированного действия, т.к. они обладают тератогенной активностью. Во все периоды беременности следует исключить применение тетрациклина и левомицетина, обладающих выраженным эмбриотоксическим действием.

Из антикоагулянтов предпочтителен гепарин, который не проходит через плацентарный барьер и потому безвреден для плода. Непрямые антикоагулянты противопоказаны не только из-за опасности геморрагий у плода, их применение в первом триместре беременности угрожает также аномалиями развития.

Гипотензивные средства и диуретики часто применяют при токсикозе второй половины беременности, когда тератогенное действие маловероятно. Предпочтительнее введение метилдофы, реже октадина, при гипертензивных кризах внутривенно — апрессина (40—100 мг) и дихлотиазида (150—200 мг) в виде однократных вливаний (следует помнить, что длительное применение дихлотиазида обусловливает развитие у плода гипергликемии, гипербилирубинемии, тромбоцитопении). Резерпин, биотрансформация которого замедлена даже у новорожденного, в суточной дозе для беременной более 0,5 мг может обусловить гиперсекрецию в носу и бронхах плода и вследствие этого обструкцию дыхательных путей. Применения ганглиоблокаторов избегают из-за угрозы мекониевой непроходимости у плода.

Из диуретических средств тератогенной активностью обладает фуросемид, но во второй половине беременности его применение практически не ограничивают. При использовании дихлотиазида у беременных с преэклампсией учитывают возможность повышения при этом уровня мочевой кислоты в крови.

Особенности фармакотерапии у кормящих матерей сводятся к снижению опасности нежелательного действия препаратов, принимаемых матерью, на грудного ребенка. Попадают при кормлении в организм ребенка и могут оказать токсическое действие препараты, применяемые для обмывания сосков, в частности растворы борной кислоты (кумулируют в тканях ребенка, приводят к метаболическому ацидозу и поражению почек) и ацетата свинца (угроза свинцовой интоксикации с развитием энцефалопатии). Женщины, применяющие такие растворы, должны перед кормлением ребенка тщательно обмывать соски водой.

Выделение разных лекарственных средств молочной железой различно; концентрация некоторых из них (например, тиоурацила) в грудном молоке может быть в несколько раз большей, чем в плазме крови матери, что может обусловить и фармакологические эффекты, и токсическое действие на организм ребенка. Даже небольшое количество лекарственных средств, проникающее в грудное молоко, не всегда безопасно как в отношении токсического действия (из-за несовершенства метаболизма лекарственных средств в организме грудного ребенка), так и вследствие возможной сенсибилизации организма ребенка с формированием лекарственной аллергии (Лекарственная аллергия). Противопоказаны кормящим матерям соли лития, тиоурацил, налидиксовая кислота, амантадин, препараты золота, радиоактивные препараты кальция, йода. Чем меньше возраст грудного ребенка, тем более противопоказано лечение матери изониазидом (нарушает усвоение витамина В₆), левомицетином (токсическое действие), тетрациклинами (нарушение развития у ребенка зубов, скелета); с осторожностью должны применяться сульфаниламиды, салицилаты. При необходимости использования кормящей матерью этих препаратов длительно или в высоких дозах целесообразно переводить ребенка на искусственное вскармливание.

Библиогр.: Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии, М., 1965; Западнюк В.И. Гериатрическая фармакология, Киев, 1977; Маркова И.В. и Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология, Л., 1980; Хмелевская С.С. Организация лекарственной помощи лицам пожилого и старческого возраста, Киев, 1983.

II Фармакотерапи́я (pharmacotherapia; Фармако- + Терапия)

совокупность методов лечения, основанных на применении лекарственных средств.