Фармакокинетика

I Фармакокине́тика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению)

раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов. Определение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.

Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению (элиминации). Подавляющее большинство лекарственных веществ подвержено в организме также метаболическим превращениям.

Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны. Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биологических мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза.

Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека массой 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полость и, отеках и т.п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.

Распределение лекарственных средств в организме обеспечивается системой кровообращения. Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлены высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови.

Известно также специфическое связывание лекарств некоторыми тканями. Так, хорошо растворимые в липидах вещества, например барбитураты, депонируются в жировой ткани. При выходе из наркоза или при диализе по поводу отравления барбитуратами проявляется феномен так называемого вторичного сна, развивающийся вследствие мобилизации этих веществ из жировых депо. Другим примером специфического депонирования лекарств у человека является накопление тетрациклинов в растущей костной ткани и дентине зубов.

Наиболее важным участком связывания лекарственных веществ являются специфические рецепторы. В области специфического рецептора концентрация лекарственного средства значительно превышает его концентрацию в окружающей биологической жидкости, но ввиду относительно малого размера рецептора это связывание обычно практически не отражается на общей картине распределения препарата в организме.

Лекарственные средства могут выделяться из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Препараты, слаборастворимые в липидах, выделяются преимущественно почками в неизмененном виде. Препараты, относительно хорошо растворимые в липидах, подвергаются в почках обратному всасыванию эпителием канальцев и поступают вновь в систему кровообращения. Такие вещества выделяются почками лишь после того, как они путем метаболических превращений образуют хорошо растворимые в воде (полярные) соединения. Метаболические превращения лекарств в организме условно делят на два вида процессов — биотрансформацию и конъюгацию. Под биотрансформацией подразумевают реакции (окисление, восстановление, гидролиз), при которых одна функциональная группа молекулы лекарственного средства превращается в другую или в неполярное соединение вводится полярная группа. К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения лекарственных средств с эндогенными веществами, например с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, а также с α-аминокислотами или метильным радикалом.

Биотрансформация осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и катализируется системой оксидаз. Конъюгация происходит также преимущественно в печени, но вне эндоплазматического ретикулума — в митохондриях или в растворимой фазе. Благодаря биотрансформации и конъюгации повышается гидрофильность лекарственных средств, в результате чего понижается степень их реабсорбции эпителием извитых канальцев почек. Глюкурониды, кроме того, могут секретироваться желчью и кишечным эпителием. Т.о., биологическое значение биотрансформации и конъюгации заключается в подготовке липидорастворимых лекарственных веществ к выведению из организма. При этом обычно происходит ослабление или наступает полная утрата фармакологической активности лекарственных веществ. Однако в процессе биотрансформации метаболиты некоторых препаратов могут становиться активнее исходных лекарств. Так, фтазин и фталазол в процессе метаболизма в организме образуют более активные молекулы норсульфазола и сульфапиридазина. В ряде случаев в результате метаболизма лекарств могут образовываться и токсические продукты. Выведение лекарств из организма происходит не только через почки, но также со слюной и через легкие.

Выведете препаратов с желчью или через стенку желудочно-кишечного тракта можно рассматривать в качестве экскреции или инкреции в зависимости от того, выводится ли препарат с фекалиями или всасывается в кишечнике вновь. В последнем случае существует возможность того, что при вторичном прохождении через печень с кровью воротной вены некоторая часть препарата будет вновь выделяться с желчью (образуется так называемый печеночно-кишечный круг обращения препарата). Такой особенностью Ф. отличаются дигитоксин, рифампицин и ряд других препаратов.

Фармакокинетические параметры зависят от состояния организма. На них влияет характер питания, климат, курение и другие факторы. Некоторые значения параметров генетически детерминированы, например скорость ацетилирования изониазида. Выведение препаратов у новорожденных происходит значительно медленнее, чем у взрослых. Но в течение первых лет жизни скорость элиминации резко возрастает, превышая скорость элиминации у взрослых. В пожилом возрасте скорость элиминации замедляется. Среди различных факторов, влияющих на процессы Ф., можно назвать и биоритмы.

Среди патологических состояний, влияющих на Ф. лекарственных средств, прежде всего следует отметить нарушение выделительной функции почек (Почки). Для многих лекарственных средств найдены эмпирические коэффициенты зависимости между показателем выделительной функции почек, с одной стороны, и величиной дозы и интервалов ее введения — с другой.

Значение Ф. для клинической медицины определяется ее практическими приложениями, важнейшими из которых являются: установление зависимости между степенью эффективности препарата и уровнем его в крови и основанная на этом оптимизация режима лечения; определение биологической доступности лекарственных средств из готовых форм; изучение взаимодействия лекарственных средств на путях их всасывания, распределения и элиминации (см. Несовместимость лекарственных средств). Знание Ф. каждого из применяемых я клинике лекарственных средств является одной из основ рациональной тактики лекарственного лечения.

См. также Фармакология клиническая, Фармакотерапия.

Библиогр.: Лакин К.М. и Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981; Соловьев В.Н., Фирсов А.А. и Филов В.А. Фармакокинетика, М., 1980, библиогр.; Холодов Л.Е. и Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., 1985, библиогр.

II Фармакокине́тика (Фармако- + греч. kinētikos относящийся к движению)

раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение.