Рефрактерные анемии

(франц. refractaire невосприимчивый)

гетерогенная группа приобретенных идиопатических клональных заболеваний костного мозга, характеризующихся рефракторной к лечению анемией в сочетании с различными цитопениями и другими количественными, а также качественными нарушениями кроветворения. Относятся к миелодиспластическим синдромам (Миелодиспластические синдромы). Р. а. могут закончиться острым нелимфоидным лейкозом. Встречаются одинаково часто у мужчин и женщин.

Гематологи Франции, США и Великобритании (так называемая ФАБ-группа) предложили различать 5 форм Р. а. в зависимости от числа бластных клеток (как в крови, так и в костном мозге), их морфологической и цитохимической характеристики, выраженности цитопении и частоты трансформации в гемобластозы: первая форма — рефракторная анемия; вторая форма — рефракторная анемия с кольцевыми сидеробластами, или сидеробластная анемия; третья форма — рефракторная анемия с избытком бластных клеток; четвертая форма — рефрактерная анемия с моноцитозом, или хроническая миеломоноцитарная лейкемия; пятая форма — рефракторная анемия с избытком бластных клеток в трансформации.

В большинстве случаев в течение Р. а. можно выделить две фазы — фазу хронической гемодепрессии и финальную (быструю) фазу, протекающую нередко с «большим бластозом» (количество бластных клеток в крови и (или) костном мозге 50% и более). Клинически фаза гемодепрессии характеризуется немотивированной лихорадкой, слабостью, недомоганием; часто у больных отмечаются инфекционные процессы (пневмония, отит, афтозный стоматит и др.); возможно похудание, небольшое увеличение селезенки, лимфатических узлов. Длительность фазы гемодепрессии колеблется от нескольких недель до 20 лет и более с периодами благополучного течения (3—5 лет), чаще она составляет 6—12 мес. Финальная фаза представляет собой по морфологической и цитохимической характеристике бластную трансформацию, которая происходит главным образом по типу острого нелимфобластного лейкоза (миелобластного, миеломонобластного, эритролейкоза). Течение этой фазы обычно быстрое. Признаки гемодепрессии могут сохраняться, значительный лейкоцитоз наблюдается у некоторых больных. В ряде случаев наряду с внезапным появлением бластоза костного мозга и бластемии могут резко увеличиться печень, селезенка и лимфатические узлы.

При всех формах рефракторных анемий отмечаются нарушения эритро-, лейко- тромбоцитопоэза; возможны лимфоцитопения, моноцитоз, редко моноцитопения. Нарушения эритроцитопоэза, как правило, выражаются рефрактерной нормоцитарной, нормохромной анемией (Анемии), отмечаются анизо- и пойкилоцитоз, появление нормобластов в крови, у некоторых больных — макроцитов, овалоцитов; часто выявляется ретикулоцитопения. У отдельных больных наблюдается усиленное разрушение эритроцитов, при этом возможен ретикулоцитоз. В костном мозге содержание элементов эритроцитопоэза может быть повышенным (напоминая эритролейкоз), но эритроцитопоэз неэффективный, т.к. выражена интрамедуллярная гибель эритроидных клеток. В некоторых случаях выявляется эритробластопения, при этом Р. а. протекает по типу парциальной красноклеточной аплазии. Большая часть эритроидных клеток имеет морфологические аномалии: эритроциты больших размеров, гигантские гиперсегментированные нейтрофилы и другие признаки мегалобластного кроветворения, а также многоядерность, кариорексис, пикноз ядер, вакуолизацию и фрагментацию ядер и цитоплазмы, базофилию и базофильную пунктацию цитоплазмы, тельца Жолли, кольца Кебота. Выраженность и частота ядерных аномалий больше, чем цитоплазматических.

При всех Р. а. может нарушаться гемоглобинообразование, например повышается содержание фетального гемоглобина вследствие несбалансированного синтеза цепей глобина или возврата к фетальному эритроцитопоэзу. Может измениться активность эритроцитарных ферментов, увеличиться число ШИК-положительных эритроидных клеток. Возможна модификация поверхностных антигенов, например А и В, в связи с чем затруднено определение группы крови по системе АВО. Иногда выявляется положительный кислотный тест. У части больных анемия протекает по типу аутоиммунной гемолитической анемии, иногда с положительной прямой пробой Кумбса.

Нарушения лейкоцитопоэза чаще проявляются лейкоцитопенией, в основном гранулоцитопенией, в большинстве случаев со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до палочко-ядерных и единичных миелоцитов. Значительно реже наблюдается лейкоцитоз (в пределах 9—15․10⁹/л). Гранулоциты функционально и морфологически изменены, отмечаются аномалия лейкоцитов Пельгера, гипо- или гиперсегментация, гипо- или агрануляции цитоплазмы (имитируя моноциты), вакуолизация ядра и (или) цитоплазмы и др. Пул морфологически дефектных нейтрофилов резко повышен.

Иногда ведущим симптомом служит тромбоцитопения с геморрагиями, в связи с чем Р. а. принимают за идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Однако у большей части больных снижение количества тромбоцитов редко достигает 30․10⁹/л, геморрагии выражены умеренно, аутоантитела к тромбоцитам не обнаруживаются, при этом анемия значительна. Морфологически и функционально тромбоциты и их предшественники аномальны (много микроформ, агрегационная способность тромбоцитов нарушена и др.). Тромбоцитоз встречается очень редко.

У ряда больных отмечается лимфоцитопения; во многих лимфоидных клетках имеются морфологические аномалии ядер и (или) цитоплазмы. Моноцитопения — более редкий феномен, чаще наблюдается моноцитоз.

Характерный признак Р. а. — появление в крови пула так называемых больших неокрашенных (пероксидазонегативных) клеток, превышающих по размерам лимфоциты здоровых людей. Полагают, что это циркулирующие эритробласты и (или) микромегакариоциты, которые при других цитопениях не обнаруживают.

В костном мозге периодически может увеличиваться (до 5—20%) число бластных клеток, среди которых выделяют два типа. К первому типу относят несколько вариантов бластных клеток — от практически не отличимых от миелобластов до различных по размеру недифференцируемых клеток, у которых цитоплазматические гранулы часто отсутствуют. Эти клетки обычно содержат эксцентрично расположенные ядрышки и неконденсированный хроматин; ядерно-цитоплазматическое соотношение у них также изменено: у малых бластных клеток оно более значительно (до 0,8), чем у больших. Второй тип представлен бластными клетками, содержащими небольшое количество первичных азурофильных гранул: они напоминают бластные клетки первого типа, при этом ядерно-цитоплазматические соотношение у них небольшое, ядрышки находятся в центре ядра. Они похожи на промиелоциты.

При Р. а. количество клеток гемопоэза уменьшено, их митотическая активность снижена. У части больных выявляются различные хромосомные аномалии в клетках крови. В диагностике Р. а. могут оказаться существенными результаты подсчета лейкоцитов в лейкоконцентрате. Метод прост, позволяет в ранние сроки определить бластемию (до 9%), довольно заметный сдвиг влево лейкоцитарной формулы, нередко наличие эритро- и нормобластов, высокое (до 30% и более) содержание морфологически дефектных гранулоцитов, увеличивающееся по мере прогрессирования болезни, в то время как в гемограмме столь четкие изменения еще отсутствуют.

В костном мозге обнаруживают морфологические признаки нарушенного кроветворения; приблизительно в 40% случаев выявляют небольшие скопления недифференцированных клеток, признаки очагового остеосклероза или миелофиброза, отек стромы, гемосидероз, нередко преобладание жировой ткани над кроветворной.

Каждая форма Р. а. имеет особенности. Так, первая форма Р. а., как правило, обнаруживается у больных старше 50 лет. Характеризуется ретикулоцитопенией, нарушением эритроцитопоэза, реже гранулоцитопоэза. Возможна периодическая бластемия (не более 1%), которая обычно выявляется при исследовании лейкоконцентрата, постоянно отмечается сдвиг влево лейкоцитарной формулы. Клеточный состав костного мозга нормальный или увеличен, при этом содержание бластных клеток в нем не превышает 5%. У многих больных увеличена печень, иногда селезенка. Частота трансформации в острый лейкоз составляет не более 6—10%. Вторая форма отличается от первой наличием в костном мозге кольцевых сидеробластов (более 15%). Третья форма Р. а. встречается наиболее часто; отмечается у лиц разного возраста. Морфологические аномалии обнаруживаются во всех кроветворных клетках, особенно выражены в гранулоцитах. Бластемия обычно постоянная (в пределах 1—5%). В костном мозге часто наблюдается гиперплазия, однако у ряда больных преобладает жировой костный мозг; содержание бластных клеток первого и второго типов от 5 до 20%. Выявляется нарушение созревания клеток на стадии промиелоцитов. Частота трансформации этой формы в острый лейкоз составляет 30—70%.

Четвертая форма характеризуется моноцитозом (более 1․10⁹/л), бластемией (в пределах 5%). Количество бластных клеток в костном мозге до 20%. Пятая форма наиболее часто трансформируется в острый миелобластный лейкоз. Бластемия достигает 5% и более; в предшественниках гранулоцитов выявляются тельца Ауэра. В костном мозге количество бластных клеток достигает 30%.

У детей может отмечаться гипохромия эритроцитов, чаще встречается тромбоцитопения: обычно повышается содержание фетального гемоглобина. В 60% случаев увеличены печень и селезенка. У детей Р. а. обычно трансформируется в острый лимфобластный лейкоз. Длительность фазы гемодепрессии составляет от 4 мес. до 4¹/₂ лет, финальный — от 3 до 13 мес. Болеют преимущественно девочки.

Диагноз нередко затруднен, особенно в начале заболевания. При подозрении на Р. а. необходимо провести тщательное обследование больного в гематологическом стационаре для исключения других заболеваний, в клинической картине которых преобладают признаки нарушенного кроветворения. К ним относят злокачественные новообразования, хронический гепатит, туберкулез, диффузные заболевания соединительной ткани, апластическую анемию, остеомиелофиброз. Трудности могут возникнуть при дифференцировании третьей и пятой форм Р. а. с острым миелофиброзом (миелосклерозом), который характеризуется острым началом и быстрым летальным (в течение нескольких месяцев) исходом, панцитопенией, миелофиброзом (или миелосклерозом) костного мозга с редукцией жировой ткани и повышенным числом мононуклеарных бластных клеток, напоминающих мегакариоциты, отсутствием увеличения селезенки и лимфатических узлов, а также пойкилоцитоза.

Рефракторную анемию, протекающую с миелофиброзом костного мозга, следует дифференцировать и с идиопатическим миелофиброзом (при Р. а. миелофиброз носит очаговый характер, обычно не выявляется экстрамедуллярный гемопоэз).

Гипоплазию костного мозга у больных Р. а. необходимо отличать от апластической анемии, при которой отсутствуют сдвиг влево лейкоцитарной формулы, увеличение размеров селезенки, повышение количества бластных клеток в крови и (или) костном мозге. Для злокачественных новообразований, диффузных заболеваний соединительной ткани, особенно системной красной волчанки, а также туберкулеза и хронического гепатита, как правило, не характерны выраженные нарушения кроветворения. Пункционная биопсия печени (при наличии в ней бластной инфильтрации) опасна из-за возможного разрыва органа. Рекомендуются динамическое наблюдение за больным, повторные исследования лейкоконцентрата крови и гемограммы.

У детей Р. а. следует отличать от ювенильного миелолейкоза — гетерогенной группы заболеваний, при которых в кроветворных клетках выявляется филадельфийская хромосома.

Лечение симптоматическое; периодически его проводят в гематологическом стационаре. Для коррекции анемии применяют трансфузии эритроцитной массы. Назначают цитостатические средства (цитазар, циклофосфан, хлорбутин и др.) в малых дозах из-за исходной цитопении, быстрого ее усугубления и опасности развития тяжелых инфекционных осложнений. При первых двух формах Р. а. назначение цитостатиков нежелательно, т.к. больные (обычно пожилого возраста) эти препараты плохо переносят, у них быстрее возникают инфекционные осложнения. Результаты лечения у большинства больных неудовлетворительные. Причинами летальных исходов являются лейкозная интоксикация, инфекционные осложнения, геморрагии при наличии глубокой тромбоцитопении и (или) гипоплазии костного мозга, сердечная или печеночная недостаточность. Некоторые больные, особенно пожилого возраста, могут погибнуть в фазе хронической гемодепресии. Скорость течения Р. а. различна; в разные сроки от ее начала может развиться остры лейкоз (см. Лейкозы). На основании анализ показателей гемопоэза выделяют 3 группы: больные с высокой степенью риска развития острого лейкоза (бластные клетки в костном мозге менее 20%, содержание гемоглобина — менее 6 г/л или бластных клеток более 20%, содержание гемоглобина — менее 10 г/л); больные со средней степенью риска (бластные клетки — менее 20%, содержание гемоглобина 6—10 г/л или бластных клеток более 20%, содержание гемоглобина 10—15 г/л); больные с низкой степенью риска (бластные клетки менее 20%, содержание гемоглобина более 10 г/л или бластные клетки более 20%, содержание гемоглобина более 15 г/л). Выживаемость для каждой группы составляет соответственно 9, 19 и 78 месяцев.

Библиогр.: Руководство по гематологии, под ред. А.И. Воробьева, т. 2, М., 1985; Яворский Л.И. и др. Лечение больных с миелодиспластическим синдромом малыми дозами цитозара, Гем. и трансфузиол., т. 33, № 1, с. 44, 1988.