Противоэпилептические средства

I Противоэпилепти́ческие сре́дства

лекарственные средства, предупреждающие или уменьшающие интенсивность и частоту судорог, а также соответствующие им эквиваленты (поведенческие, вегетативные расстройства и др.), наблюдаемые при различных формах эпилепсии.

К числу П. с., имеющих наибольшую практическую ценность, относятся фенобарбитал, дифенин, гексамидин, карбамазепин, клоназепам, сибазон, нитразепам, феназепам, натрия вальпроат, триметин и этосуксимид, которые принадлежат к разным классам химических соединений. Например, фенобарбитал является производным барбитуровой кислоты, дифенин — производным гидантоина, гексамидин — производным пиримидина, феназепам, клоназепам, сибазон и нитразепам — производными бензодиазепина и т.д.

Общим свойством П. с. является способность снижать возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также угнетающее влияние на распространение патологической импульсации в ц.н.с. за счет стабилизации мембраны нейронов. Дифенин и карбамазепин ограничивают процесс деполяризации вследствие блокады натриевых каналов мембран и обусловленного этим уменьшения поступления ионов натрия в нейроны эпилептогенного очага. Некоторые П. с. увеличивают эффективность тормозных процессов в ц.н.с., медиатором которых является γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Так, натрия вальпроат повышает содержание ГАМК и активирует ГАМК-рецепторы в ц.н.с. Сибазон, нитразепам, феназепам и клоназепам активируют бензодиазениновые рецепторы, являющиеся частью ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, что приводит к повышению эффективности эндогенной ГАМК, которая при взаимодействии с ГАМК-рецепторами способствует увеличению тока ионов хлора через хлорные каналы мембран в нейроны и последующему развитию гиперполяризации. Фенобарбитал увеличивает внутриклеточный ток ионов хлора за счет активации хлорных каналов, возникающей, очевидно, при взаимодействии этого препарата с так называемыми барбитуратовыми рецепторами.

Практически все П. с. хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. За исключением триметина, этосуксимида и гексамидина, П. с. активно связываются с белками плазмы крови. В процессе биотрансформации многих препаратов (гексамидина, карбамазепина, клоназепама, феназепама, сибазона, нитразепама, натрия вальпроата, триметина) образуются активные метаболиты, способные накапливаться в организме. Дифенин, фенобарбитал и карбамазепин при длительном применении вызывают феномен индукции (повышения активности) микросомальных ферментов печени. Выводятся П. с. главным образом почками. Основные параметры фармакокинетики П. с. приводятся в таблице.

Таблица

Основные параметры фармакокинетики противоэпилептических средств

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

| Препараты                    | Связывание  | Время            | Время             | Терапевтическая |

|                                     | с белками     | полужизни (ч) | достижения     | концентрация в    |

|                                     | плазмы         |                       | стабильной     | крови (мкг/мл)      |

|                                     | крови (в %)   |                       | концентрации  |                            |

|                                     |                     |                       | в крови (дни)   |                            |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| 1                                   | 2                   | 3                    | 4                     | 5                         |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Гексамидин                  | 20                 | 7—14             | 7—20              | 5—10                   |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Дифенин                       | 90                 | 8—60             | 2—14              | 10—20                 |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Карбамазепин               | 75                 | 20—50            | 4—6                | 6—12                   |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Клоназепам                  | 85                 | 20—40            | 5—7                | 0,005—0,07          |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Натрия вальпроат         | 90                 | 10—15            | 1,5—3             | 50—100               |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Сибазон                        | 97                 | 25—50            | 3—5                | 0,01—0,1             |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Триметин                      | 0                   | 100—200        | 21—35            | 0,6                       |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Фенобарбитал               | 50                 | 50—100          | 7—30              | 10—25                 |

|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|

| Этосуксимид                | 0                   | 40—50            | 4—8                | 40—100               |

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Выбор П. с. в каждом конкретном случае производится с учетом их эффективности при отдельных формах эпилепсии. Для предупреждения больших судорожных припадков применяют дифенин, фенобарбитал, натрия вальпроат, гексамидин и карбамазепин; при миоклонус-эпилепсии — главным образом транквилизаторы (клоназепам, феназепам, сибазон, нитразепам), а также натрия вальпроат. Для предупреждения малых припадков эпилепсии используют триметин и этосуксимид. Кроме того, при этом эффективны натрия вальпроат, клоназепам и феназепам. При психомоторных припадках назначают карбамазепин, дифенин, гексамидин и натрия вальпроат. Эпилептический статус купируют внутривенным введением сибазона или средств для наркоза.

При выборе П. с. предпочтение отдается препаратам, биотрансформация которых в организме сопровождается образованием активных метаболитов. П. с. назначают таким образом, чтобы постепенное повышение доз сопровождалось прекращением приступов эпилепсии или максимальным снижением их частоты и продолжительности. Комбинированное применение двух или более препаратов показано в случаях сочетанных проявлений эпилепсии, а также при недостаточной эффективности проводимой лекарственной терапии одним препаратом. Отмена П. с. осуществляется путем постепенного снижения доз из-за возможного учащения приступов эпилепсии.

Проявления побочного действия отдельных П. с. различны. Длительное применение большинства П. с. может сопровождаться нарушениями равновесия и координации движений, сонливостью. Многие П. с., за исключением натрия вальпроата и препаратов группы транквилизаторов (клоназепама, феназепама и др.), нарушают деятельность органов кроветворения. Карбамазепин, триметин и натрия вальпроат оказывают токсическое действие на печень. Нефротоксичностью обладают этосуксимид и триметин. Натрия вальпроат вызывает диспептические нарушения, алопецию. При использовании триметина возможно развитие гемералопии. Фенобарбитал, клоназепам, сибазон, феназепам и нитразепам при длительном применении могут вызывать лекарственную зависимость.

В процессе терапии эпилепсии комбинациями П. с., а также при необходимости применения каких-либо препаратов из других групп лекарственных средств на фоне лечения П. с. необходимо учитывать возможность их неблагоприятного взаимодействия друг с другом (см. Несовместимость лекарственных средств).

Противопоказаны П. с. при заболеваниях печени, почек, органов кроветворения. Нецелесообразно назначать П. с. в первые 3 месяца беременности. Клоназепам, феназепам, сибазон и нитразепам противопоказаны также при миастении, а триметин — при заболеваниях зрительного нерва.

Способы применения, дозы, формы выпуска и условия хранения основных П. с. приводятся ниже.

Гексамидин (Hexamidinum: синоним примидон и др.) назначают внутрь (после еды). Начальная суточная доза для взрослых 0,125 г (в 1—2 приема). Затем дозу постепенно увеличивают до 0,5—1 г в день. Высшие дозы для взрослых: разовая — 0,75 г, суточная — 2 г. Детям в зависимости от возраста назначают от 0,125 до 0,5 г в день. Форма выпуска; таблетки по 0,125 г и 0,25 г. Хранение: список Б: в хорошо укупоренной таре.

Дифенин (Dipheninum; синоним: гидантал, фенитоин и др.) применяют внутрь (во время или после еды), взрослым по ¹/₂—1 таблетке 2—3 раза в день. Высшие дозы для взрослых: разовая — 3 таблетки, суточная — 5 таблеток. Детям до 5 лет назначают по ¹/₄ таблетки 2 раза в день; 6—8 лет — по ¹/₂ таблетки 3—4 раза в день; старше 8 лет — по — 1 таблетке 2 раза в день. Форма выпуска: таблетки, содержащие по 0,117 г дифенина и 0,032 г натрия гидрокарбоната. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.

Карбамазепин (Carbamazepinum, синоним: финлепсин, стазенин, тегретол и др.) назначают внутрь (во время еды) взрослым по 0,2 г 1—2 раза в день с постепенным увеличением до 0,4 г 2—3 раза в день. Суточные дозы для детей: до 1 года 0,1—0,2 г; от 1 года до 5 лет — 0,1—0,4 г; от 6 до 10 лет — 0,2—0,6 г; от 11 до 15 лет — 0,2—1 г. Форма выпуска: таблетки по 0,2 г, Хранение: список Б.

Клоназепам (Clonazepamum; синоним: антэлепсин, риватрил и др.) назначают внутрь взрослым в суточной дозе (0,003—0,008 г 2—4 раза в день. Грудным детям показан в суточной дозе 0,001—0,003 г; детям младшею возраста — 0,002—0,006 г; детям школьного возраста — 0,003—0,006 г. Форма выпуска: таблетки по 0,001 г. Хранение: список Б.

Натрия вальпроат (Natrium valproicum; синоним: депакин, конвулекс и др.) применяют внутрь (во время еды). Взрослым назначают вначале в суточных дозах из расчета 15 мг/кг, затем еженедельно увеличивают дозы на 5—10 мг/кг до суточной дозы 30 мг/кг (в 2—3 приема). Суточная доза для детей из расчета 20—30 мг/кг (в 3 приема). Формы выпуска: таблетки, содержание по 0,15 г; 0,2 г; 0,3 г и 0,5 г; капсулы, содержащие по 0,15 г и 0,3 г натрия вальпроата; сироп, содержащий 0,05 г или 0,3 г натрия вальпроата в 1 мл (для детей). Хранение: список Б.

Нитразепам — см. Транквилизаторы.

Сибазон (Sibazonum, синоним: диазепам, реланиум, седуксен и др.) назначают внутрь взрослым в дозе 0,0025—0,005 г 1—2 раза в день. При амбулаторном лечении высшая суточная доза 0,025 г, в стационаре — 0,06 г. Суточная доза для детей — 0,00012—0,0008 г/кг. При эпилептическом статусе вводят в вену взрослым 0,01—0,03 г; детям 0,002—0,01 г. При необходимости введение повторяют через 0,5—1 ч, затем через 4 ч. После прекращения приступов или уменьшения их числа переходят к введению в мышцу через каждые 4—6 ч; взрослым в дозе 0,01 г; детям — 0,005 г. Формы выпуска и условия хранения — см. Транквилизаторы.

Триметин (Trimethinum: синоним: тридион, триметадион, троксидон и др.) назначают внутрь (во время или после еды) взрослым по 0,2—0,3 г на прием 2—3 раза в день: детям — по 0,05—0,1—0,15—0,2 г 2—3 раза в день. Высшая суточная доза для взрослых 1,2 г; для детей — 0,6 г. Форма выпуска: порошок. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.

Феназепам —см. Транквилизаторы.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum; синоним люминал и др.) назначают внутрь взрослым по 0,05 г 2 раза в день. Высшая суточная доза для взрослых 0,5 г, для детей — 5 мг/кг. Форма выпуска и условия хранения — см. Снотворные средства.

Этосуксимид (Ethosuximidum; синоним: асамид, суксилеп и др.) применяют внутрь (во время еды). Суточная доза для взрослых 0,25—0,5 г (в 3—4 приема): для детей — 0,25 г, Высшая суточная доза для взрослых 1 г. Формы выпуска: капсулы по 0,25 г; раствор, содержащий в 100 мл 50 г этосуксимида, 25 г глицерина и 25 мл водно-спиртовой смеси, во флаконах по 50 мл (15 капель раствора содержат 0,25 г этосуксимида). Хранение: список Б.

Библиогр.: Гусель В.А. и Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии, с. 73, Л., 1989; Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б. и Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств, с. 414, М., 1988; Харкевич Д.А. Фармакология, с. 178, М., 1987.

II Противоэпилепти́ческие сре́дства (antiepileptica)

лекарственные средства, применяемые при лечении эпилепсии.