Кератоцит роговицы

У этого термина существуют и другие значения, см. Кератоцит.

Кератоциты роговицы — особые фибробласты, содержащиеся в строме роговой оболочки глаза. Строма, образованная по большей части коллагеновыми волокнами и другими элементами внеклеточного матрикса, составляет 85-90 % толщины роговицы, и кератоциты играют важную роль в поддержании её прозрачности и заживлении повреждений. В здоровой роговице кератоциты находятся в спокойном состоянии, а при нарушении её целостности активируются и приступают к деятельности по починке повреждений. Часть кератоцитов при повреждении совершает апоптоз.^[1] Сбой процесса заживления может приводить к помутнению роговицы, а некроз и повышенный апоптоз — играть роль в дистрофических заболеваниях роговицы и при кератоконусе, кроме того, апоптоз наблюдается при хирургических операциях глаза. В связи с этим функции кератоцитов активно изучаются.

Происхождение и функции кератоцитов роговицы

Кератоциты образуются при развитии организма из краниальной популяции клеток нервного гребня и затем мигрируют в мезенхиму. У некоторых видов происходит две волны миграции: одна порождает эндотелий роговицы, вторая вторгается в уже существующую, но еще не содержащую клеток строму, выработанную эпителием; у других видов обе популяции образуются одной волной миграции. В строме кератоциты начинают активно синтезировать коллаген разных типов (I, V, VI) и кератансульфат. К моменту первого открытия глаз число пролиферирующих кератоцитов падает практически до нуля, и они переходят в спокойное состояние.^[2]

По окончании развития глаза в строме образуется согласованная сеть кератоцитов, объединенных дендритными отростками.^[3] Кератоциты в состоянии покоя синтезируют так называемые кристаллины — молекулы, изначально более известные благодаря своей роли в хрусталике глаза. Как и в хрусталике, кристаллины стромы предположительно позволяют поддерживать оптимальную прозрачность и рефракцию света в роговице,^[4] а также составлять часть антиоксидантной защиты роговицы.^[5] Описана экспрессия кератоцитами человека таких кристаллинов, как ALDH1A1, ALDH3A1,^[6] ALDH2 и TKT (транскетолаза). Для разных видов характерны разные наборы производимых в строме кристаллинов.^[7] Выделяемый в толщу стромы кератансульфат может играть несколько ролей, в том числе роль динамического буфера, поддерживающего оптимальную гидрацию;^[8] при генетическом нарушении его синтеза развивается пятнистая дистрофия роговицы.^[9]

Авторы одного исследования сообщают о том, что кератоциты конвертируют производимый в роговице^[10] профермент плазминоген в ангиостатин; возможно, это является одним из механизмов сдерживания васкуляризации роговицы.^[11]

По данным одного исследования, кератоциты производят также супероксид.^[12]

По данным одного исследования, число кератоцитов в роговице человека в среднем составляет 20500 клеток на мм³ либо 9600 в колонке стромы площадью сечения 1 мм², причем наибольшая плотность размещения клеток отмечена в верхних 10 % стромы. С возрастом число кератоцитов снижается, примерно на 0,45 % в год.^[13]

При повреждении роговицы, часть кератоцитов совершают апоптоз под воздействием выделяемых верхним слоем молекул.^[1] Исследования приписывают значительную роль в инициации апоптоза цитокинам IL1-alpha и TNF-alpha. Другие кератоциты в ответ на те же сигналы активируются, пролиферируют, синтезируют MMP, способствующие ремоделингу ткани. Такие кератоциты в разных источниках называют либо активными кератоцитами, либо фибробластами, либо говорят об их преобразовании в «ремонтный фенотип» (англ. repair phenotype). При более тяжёлых повреждениях либо на поздних стадиях заживления часть кератоцитов превращается в миофибробласты, активно секретирующие ряд элементов внеклеточного матрикса. Показано, что это происходит под воздействием TGF-beta. При восстановлении базальной мембраны, поступление TGF-beta в строму падает, и миофибробласты исчезают. Активированные кератоциты какое-то время продолжают переделку внеклеточного матрикса, самостоятельно выделяя IL1-alpha для поддержания своего «ремонтного фенотипа».^[14]

Интересно, что и в разреженной культуре кератоцитов эти клетки превращаются в миофибробласты без добавления TGF-бета, вероятно, выделяя этот фактор самостоятельно из-за потери контакта с другими кератоцитами.^[15]:133

Роли апоптоза кератоцитов, как «спокойных», так и активированных, уделяется особое внимание.^[1] В обычной здоровой роговице запрограммированная клеточная смерть кератоцитов почти не наблюдается, однако сразу после повреждения верхнего её слоя (эпителия) наблюдается немедленный апоптоз кератоцитов, расположенных под местом повреждения.^[16] Существует гипотеза, объясняющая такую быструю реакцию необходимостью предотвратить распространение инфекции, поскольку клеткам иммунной системы требуется до нескольких часов для мобилизации в роговицу.^[17] При нормальном ходе событий, через некоторое время митоз близлежащих кератоцитов способствует восполнению их количества.^[2] Апоптоз кератоцитов отмечен при хирургических вмешательствах, в том числе кератотомии и лазерной хирургии роговицы,^[18] и, возможно, играет роль в развитии послеоперационных осложнений.

Клиническое значение

Иммунореактивность алкогольдегидрогеназы в здоровой роговице, при дистрофии Фукса, и в роговице, пораженной кератоконусом (значительно сниженная экспрессия). Окрашивание диаминобензидином выделяет кератоциты на фоне срезов роговицы. Иллюстрация из работы Mootha et al., 2009.^[19]

Нарушение синтеза кератансульфатов привело к скоплению патологического материала в кератоците.

Кератоциты могут играть роль в патогенезе различных форм дистрофии роговицы. По данным нескольких исследований, их реакции разительно отклоняются от нормы при кератоконусе. При этом заболевании отмечается их апоптоз вдалеке от какого-либо повреждения эпителия, в связи с этим возникла гипотеза о том, что кератоконус обусловлен избыточным апоптозом кератоцитов.^[20]

По данным одного исследования, в кератоцитах, изъятых при кератопластике у больных кератоконусом, значительно снижен уровень мРНК одной из форм алкогольдегидрогеназы,^[19] также отмечается сниженный синтез супероксиддисмутазы 3.

Данные о количестве кератоцитов при кератоконусе разнятся: сообщается как о пониженном,^{[21][22][23][24][25]} так и о повышенном их числе.^[26] Как при кератоконусе, так и в здоровых глазах ношение контактных линз ассоциировано со сниженным числом этих клеток.^[26][21]

Реакция на лекарства

Ряд исследований демонстрирует гибель кератоцитов под воздействием хинолонов,^[27] причём больше клеток гибнет при нарушенной целостности эпителиального слоя роговицы.^[28] Другой класс средств, также применяемый для борьбы с роговичными инфекциями, аминогликозиды, наносит лишь незначительный ущерб кератоцитам при сравнении с хинолонами.^[29]

Существуют сообщения о случаях перфорации роговицы, предположительно ассоциированных с топическим применением хинолонов.^[30] В одном исследовании говорится, что хинолоны индуцируют экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMP1, MMP2, MMP8, MMP9).^[31]

Альтернативные названия

• «Кератобласты» (этот термин также используется для описания прекурсоров эпидермальных кератиноцитов) (англ. keratoblasts)
• «Фибробласты роговицы», «роговичные фибробласты» (англ. corneal fibroblasts)
• «Стромальные фиброциты роговицы», «роговичные стромальные фиброциты» (англ. corneal stromal fibrocytes)
• «Мезенхимально-порожденные роговичные клетки», «клетки роговицы мезенхимального происхождения» (англ. corneal mesenchymal-derived cells)
• «Роговичные стромальные клетки», «клетки стромы роговицы» (англ. corneal stromal cells)
• (устар.) «Роговичные тельца», «роговичные корпускулы» (англ. corneal corpuscles)

См. также

• VSX1 — при повреждениях роговицы, рост экспрессии в кератоцитах;

Литература

• Обзоры:
  • Кератоцит: West-Mays JA, Dwivedi DJ (2006). «The keratocyte: corneal stromal cell with variable repair phenotypes». Int. J. Biochem. Cell Biol. 38 (10): 1625–31. DOI:10.1016/j.biocel.2006.03.010. PMID 16675284.
  • Роль апоптоза: Wilson SE, Chaurasia SS, Medeiros FW (September 2007). «Apoptosis in the initiation, modulation and termination of the corneal wound healing response». Exp. Eye Res. 85 (3): 305–11. DOI:10.1016/j.exer.2007.06.009. PMID 17655845.
• Сборники, книги:
  • Возможная роль апоптоза кератоцитов в патогенезе кератоконуса: Кератоконус (этиология, патогенез, медикаментозное лечение): Учебное пособие — Севостьянов Е. Н., Горскова Е. Н., Экгардт В. Ф. Челябинск: УГМАДО, 2005. — 32 с.

Примечания

1. ↑ ^{1 2 3} Wilson SE, Chaurasia SS, Medeiros FW (September 2007). «Apoptosis in the initiation, modulation and termination of the corneal wound healing response». Exp. Eye Res. 85 (3): 305–11. DOI:10.1016/j.exer.2007.06.009. PMID 17655845.
2. ↑ ^{1 2} West-Mays JA, Dwivedi DJ (2006). «The keratocyte: corneal stromal cell with variable repair phenotypes». Int. J. Biochem. Cell Biol. 38 (10): 1625–31. DOI:10.1016/j.biocel.2006.03.010. PMID 16675284.
3. ↑ Müller LJ, Pels L, Vrensen GF (December 1995). «Novel aspects of the ultrastructural organization of human corneal keratocytes». Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (13): 2557–67. PMID 7499078.
4. ↑ Jester JV (April 2008). «Corneal crystallins and the development of cellular transparency». Semin. Cell Dev. Biol. 19 (2): 82–93. DOI:10.1016/j.semcdb.2007.09.015. PMID 17997336.
5. ↑ Lassen N, Black WJ, Estey T, Vasiliou V (April 2008). «The role of corneal crystallins in the cellular defense mechanisms against oxidative stress». Semin. Cell Dev. Biol. 19 (2): 100–12. DOI:10.1016/j.semcdb.2007.10.004. PMID 18077195.
6. ↑ Lassen N, Pappa A, Black WJ, Jester JV, Day BJ, Min E, Vasiliou V (November 2006). «Antioxidant function of corneal ALDH3A1 in cultured stromal fibroblasts». Free Radic. Biol. Med. 41 (9): 1459–69. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2006.08.009. PMID 17023273.
7. ↑ Список известных роговичных кристаллинов и их аналогов в хрусталике глаза — из обзора в PMID 17997336
8. ↑ Funderburgh JL (October 2000). «Keratan sulfate: structure, biosynthesis, and function». Glycobiology 10 (10): 951–8. PMID 11030741.
9. ↑ MACULAR DYSTROPHY, CORNEAL, 1; MCDC1 — пятнистая дистрофия роговицы. Данные генетических и патоанатомических исследований в каталоге OMIM.
10. ↑ Extrahepatic synthesis of plasminogen in the human cornea is up-regulated by interleukins-1alpha and −1beta. Twining SS, Wilson PM, Ngamkitidechakul C. Biochem J. 1999 May 1;339 (Pt 3):705-12. PMID 10215610
11. ↑ Differential conversion of plasminogen to angiostatin by human corneal cell populations. Warejcka DJ, Vaughan KA, Bernstein AM, Twining SS. Mol Vis. 2005 Oct 20;11:859-68. PMID 16270025
12. ↑ O'Brien WJ, Heimann T, Rizvi F (2009). «NADPH oxidase expression and production of superoxide by human corneal stromal cells». Mol. Vis. 15: 2535–43. PMID 19997580.
13. ↑ Patel S, McLaren J, Hodge D, Bourne W (February 2001). «Normal human keratocyte density and corneal thickness measurement by using confocal microscopy in vivo». Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 (2): 333–9. PMID 11157863.
14. ↑ Изображение процесса заживления роговицы с участием кератоцитов из обзора PMID 17655845
15. ↑ Gabbiani, Giulio; Chaponnier, Christine; Alexis Desmouliere Tissue Repair, Contraction and the Myofibroblast (Biotechnology Intelligence Unit). — Berlin: Springer, 2006. — ISBN 0-387-33649-4
16. ↑ Wilson SE, He YG, Weng J, Li Q, McDowall AW, Vital M, Chwang EL (April 1996). «Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin-1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing». Exp. Eye Res. 62 (4): 325–7. DOI:10.1006/exer.1996.0038. PMID 8795451.
17. ↑ Wilson SE, Pedroza L, Beuerman R, Hill JM (May 1997). «Herpes simplex virus type-1 infection of corneal epithelial cells induces apoptosis of the underlying keratocytes». Exp. Eye Res. 64 (5): 775–9. DOI:10.1006/exer.1996.0266. PMID 9245908.
18. ↑ Erie JC, McLaren JW, Hodge DO, Bourne WM (2005). «Long-term corneal keratoctye deficits after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis». Trans Am Ophthalmol Soc 103: 56–66; discussion 67–8. PMID 17057788.
19. ↑ ^{1 2} Mootha VV, Kanoff JM, Shankardas J, Dimitrijevich S (2009). «Marked reduction of alcohol dehydrogenase in keratoconus corneal fibroblasts». Mol. Vis. 15: 706–12. PMID 19365573.
20. ↑ Kim WJ, Rabinowitz YS, Meisler DM, Wilson SE (November 1999). «Keratocyte apoptosis associated with keratoconus». Exp. Eye Res. 69 (5): 475–81. DOI:10.1006/exer.1999.0719. PMID 10548467.
21. ↑ ^{1 2} Mocan MC, Yilmaz PT, Irkec M, Orhan M (November 2008). «In vivo confocal microscopy for the evaluation of corneal microstructure in keratoconus». Curr. Eye Res. 33 (11): 933–9. DOI:10.1080/02713680802439219. PMID 19085375.
22. ↑ Erie JC, Patel SV, McLaren JW, Nau CB, Hodge DO, Bourne WM (November 2002). «Keratocyte density in keratoconus. A confocal microscopy study(a)». Am. J. Ophthalmol. 134 (5): 689–95. PMID 12429244.
23. ↑ Niederer RL, Perumal D, Sherwin T, McGhee CN (July 2008). «Laser scanning in vivo confocal microscopy reveals reduced innervation and reduction in cell density in all layers of the keratoconic cornea». Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 49 (7): 2964–70. DOI:10.1167/iovs.07-0968. PMID 18579760.
24. ↑ Ku JY, Niederer RL, Patel DV, Sherwin T, McGhee CN (May 2008). «Laser scanning in vivo confocal analysis of keratocyte density in keratoconus». Ophthalmology 115 (5): 845–50. DOI:10.1016/j.ophtha.2007.04.067. PMID 17825419.
25. ↑ Hollingsworth JG, Efron N, Tullo AB (May 2005). «In vivo corneal confocal microscopy in keratoconus». Ophthalmic Physiol Opt 25 (3): 254–60. DOI:10.1111/j.1475-1313.2005.00278.x. PMID 15854073.
26. ↑ ^{1 2} Weed KH, MacEwen CJ, Cox A, McGhee CN (May 2007). «Quantitative analysis of corneal microstructure in keratoconus utilising in vivo confocal microscopy». Eye 21 (5): 614–23. DOI:10.1038/sj.eye.6702286. PMID 16498438.
27. ↑ Bezwada P, Clark LA, Schneider S (February 2008). «Intrinsic cytotoxic effects of fluoroquinolones on human corneal keratocytes and endothelial cells». Curr Med Res Opin 24 (2): 419–24. DOI:10.1185/030079908X261005. PMID 18157922.
28. ↑ Pollock GA, McKelvie PA, McCarty DJ, White JF, Mallari PL, Taylor HR (December 2003). «In vivo effects of fluoroquinolones on rabbit corneas». Clin. Experiment. Ophthalmol. 31 (6): 517–21. PMID 14641160.
29. ↑ Leonardi A, Papa V, Fregona I, Russo P, De Franchis G, Milazzo G (January 2006). «In vitro effects of fluoroquinolone and aminoglycoside antibiotics on human keratocytes». Cornea 25 (1): 85–90. PMID 16331047.
30. ↑ Mallari PL, McCarty DJ, Daniell M, Taylor H (January 2001). «Increased incidence of corneal perforation after topical fluoroquinolone treatment for microbial keratitis». Am. J. Ophthalmol. 131 (1): 131–3. PMID 11162991.
31. ↑ Reviglio VE, Hakim MA, Song JK, O'Brien TP (October 2003). «Effect of topical fluoroquinolones on the expression of matrix metalloproteinases in the cornea». BMC Ophthalmol 3: 10. DOI:10.1186/1471-2415-3-10. PMID 14529574.

Ссылки

• Nigel Brookes — изображения кератоцитов роговицы.
• Разработка технологии восстановления прозрачности роговицы путём аутотрансплантации культивированных кератоцитов — инновационный проект, руководитель — Максим Герасимов