ВААРТ

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) — метод терапии вируса иммуннодефицита человека состоящая в приёме трёх или четырёх препаратов в противоположность монотерапии (1 препарат), применявшейся ранее. Благодаря ВААРТ большинство ВИЧ-инфицированных могут в настоящее время вести нормальный образ жизни. ^[1]

Цели терапии

• Вирусологическая — основная цель, cостоит в том, чтобы остановить воспроизведение вируса в организме.

Показателем этого служит снижение вирусной нагрузки: за 4 недели на более чем 1 log¹⁰ копий/мл (90 %), менее 20-50 копий/мл за 16-24 недель, удержание её на этом уровне как можно дольше.

• Иммунологическая — восстановить состояние иммунной системы. Когда вирусная нагрузка резко снижается, организм получает возможность постепенно восстанавить количество CD4 лимфоцитов и, соответственно, адекватный иммунный ответ.
• Клиническая — увеличить продолжительность и качество жизни ВИЧ-положительного. Прием терапии в большинстве случаев избавляет человека от развития СПИДа, а значит, заболеваний, которые могли бы ухудшить его жизнь и даже привести к гибели. Поскольку количество вирусов в крови и тканях резко уменьшается, становится менее опасен незащищенный половой акт, а значит, и возможность зачать ребенка.

Принцип действия

Точки воздействия ВААРТ. Существующие и перспективные

Одной из проблем подавления вируса иммуннодефицита человека является его высокая мутагенность, то есть способность варьировать свою ДНК и таким образом вырабатывать жизнеспособные мутации даже в неблагоприятных условиях. Основой ВААРТ является метод применения трёх препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса. До разработки тритерапии использовался лишь один препарат (первоначально это был т. н. AZT — зидовудин), к которому вирус быстро приспосабливался. Применение трёх препаратов позволяет эффективно подавлять не только имеющуюся в организме разновидность вируса, но и его естественные мутации.

Комбинация препаратов собирается из трёх или четырёх компонентов. По принципу действия все компоненты делятся на следующие группы: ингибиторы обратной транскриптазы трёх видов — нуклеозидные, ненуклеозидные и ингибиторы протеазы. В последнее время ведутся активные испытания ещё одного перспективного вида, называемого ингибитором слияния.

Вирус может выработать устойчивость к определенному препарату, если он принимается нерегулярно или в недостаточных дозах. Такую устойчивость принято называть резистентностью. Существуют штаммы (разновидности) вируса, резистентные к препаратам того или иного класса; мутации резистентности постепенно накапливаются — резистентные штаммы становятся более распространёнными. Если пациент инфицирован штаммом ВИЧ, устойчивым по отношению к препаратам нескольких классов, подобрать эффективный вариант ВААРТ и тем самым отложить наступление стадии СПИДа становится очень затруднительным.

Режим приёма

Тритерапия требует чёткого соблюдения графика приёма (в определённый час или за заданное время до или после еды). Нельзя пропускать приемы препаратов, нельзя принимать уменьшенные или увеличенные дозы в случае пропуска. Все это создаёт большую нагрузку на ВИЧ-положительного, поэтому перед началом терапии её режим обсуждается на приеме у врача, а состав препаратов может быть скорректирован. Если человек принимает наркотики или алкоголь, ему может быть трудно выдерживать график приёма ^[2], что уменьшает эффективность терапии.

Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения ^[3]

Число принятых доз/число назначенных доз	Вирусная нагрузка < 400 копий/мл через 6 месяцев
> 95%	78%
90-95%	45%
80-90%	33%
70-80%	29%
< 70%	18%

В последнее время фармакомпании стараются разработать схемы ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки. ^[4] Для однократного приёма одобрены такие препараты как: диданозин, абакавир, тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, эфавиренз, атазанавир, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир. ^[5]

Доступность терапии

Стоимость препаратов тритерапии очень высока (например «Тризивир» стоит около $1020 месячный курс, а годовой курс фузеона составляет $24 984), что делает её недоступной многим нуждающимся в развивающихся странах.

В России расходы оплачиваются государством и лекарства выдаются бесплатно. Однако, не во всех регионах страны выделяются необходимые средства (напр., в Москве терапия доступна для всех имеющих постоянную регистрацию, в Санкт-Петербурге - для незначительной доли), а значит, во многих областных центрах нужных лекарств просто нет. В свободную продажу эти препараты не поступают. В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны некоторые дешёвые антиретровирусные препараты, на которое закончился срок патентной защиты, так называемые генерики.

Проблема высокой стоимости решается в разных странах по-разному. В США и Европе существуют медицинские страховки, предусматривающие оплату ВААРТ, в Бразилии волевым методом было разрешено копирование зарубежных лекарств (игнорируя патентную защиту) и налажен выпуск дешевых препаратов. Тем не менее, в большинстве регионов, где нужда в тритерапии наиболее высока — в Африке (в некоторых странах количество ВИЧ-положительных достигает 30 % населения) и Латинской Америке — она по-прежнему недоступна. Развитые страны выделяют значительные суммы на поддержку закупок лекарств для бедных регионов.

История разработки

Первым широко используемым препаратом стал зидовудин, который был синтезирован в 1964 году и в течение нескольких лет испытывался, как экспериментальный клеточный яд. Предназначался он для борьбы с раком, но в продажу не попал. После клинических испытаний, проведённых в 1985 г. и доказавших его эффективность в борьбе с ВИЧ, стал широко использоваться с 1987 г. Компания, которая выпускает этот препарат, выпускает так же диагностические наборы, обучает врачей пользоваться этими наборами и применять.

Первые ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы были созданы в начале 1990-х гг. и тогда же начали широко применяться.

Поскольку эффективность тритерапии (по сравнению с монотерапией) была чрезвычайно высокой, а эффект — длительным, первое время её назначали всем ВИЧ-положительным сразу после постановки диагноза. Впоследствии эта практика была прекращена ввиду её избыточности.

В настоящее время значительные усилия прикладываются для поиска различных способов подавления вируса, а также практические испытания чрезвычайно перспективного типа препаратов — ингибиторов слияния.

Кроме того, ведутся активные поиски и других лекарственных средств, способных замедлить или прекратить эпидемию ВИЧ: вакцины, средств защиты при половом акте, методов постконтактной защиты (лекарств, которые принимают сразу же после опасного контакта для уменьшения вероятности передачи).

Список препаратов и принятые сокращения

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Воздействуют на обратную транскриптазу.

Препарат Аббревиатура Торговое название Абакавир ABC Зиаген Диданозин ddI Видекс Зальцитабин ddC Хивид Зидовудин AZT, ZDV Ретровир Ламивудин 3TC Эпивир Ставудин d4T Зерит

Препарат Аббревиатура Торговое название Тенофовир TDF Вирид Эмтрицитабин FTC Эмтрива Абакавир+Ламивудин ABC/3TC, KVX Эпзиком Тенофовир+Эмтрицитабин TDF/FTC, TVD Трувада Зидовудин+Ламивудин ZDV/3TC, CBV Комбивир Зидовудин+Ламивудин+Абакавир ZDV/3TC/ABC, TZV Тризивир

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Воздействуют на обратную транскриптазу.

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Делавирдин	DLV	Рескриптор
Невирапин	NVP	Вирамун
Эфавиренз	EFV	Сустива

Ингибиторы протеазы (ИП)

Ингибиторы протеазы блокируют фермент протеазу вируса, который расщепляет полипротеины Gag-Pol на отдельные белки. При её подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки.

Препарат Аббревиатура Торговое название Ампренавир APV Агенераза Атазанавир ATV Реатаз Индинавир IDV Криксиван Лопинавир/ритонавир LPV/r Калетра Нелфинавир NFV Вирасепт

Препарат Аббревиатура Торговое название Ритонавир RTV, /r Норвир Саквинавир-INV SQV-INV Инвираза (саквинавир в мягких желатиновых капсулах) Саквинавир-МЖК SQV-FTV Фортоваза-Выпуск прекращен в 2006 г. Типранавир TPV Аптивус Фосампренавир FPV Лексива/Тельзир

Ингибиторы проникновения

Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4, состоит из трёх основных этапов:

• Прикрепление ВИЧ к рецептору — молекуле CD4 (точка приложения для ингибиторов прикрепления)
• Взаимодействие ВИЧ с корецепторами (точка приложения для блокаторов корецепторов)
• Слияние ВИЧ с лимфоцитом (точка приложения для ингибиторов слияния).

Существующие три класса лекарственных средств — ингибиторы прикрепления, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния объединены в группу ингибиторов проникновения.

Ингибиторы слияния (фузии)

Препарат	Аббревиатура	Торговое название
Энфувиртид	ENF, T-20	Фузеон

Энфувиртид — прообраз ингибиторов слияния.

Беременность и ВААРТ

В исследованиях проведённых с 1990 по 2000 год среди ВИЧ-инфицированных матерей родивших детей, были получены следующие результаты: при отсутствии АРВ терапии частота передачи составляла 20,0 %, при использовании монотерапии зидовудином — 10,4 %, при приеме комбинации двух НИОТ — 3,8 %, и у женщин, получавших ВААРТ — 1,2 % ^[6][7]. По данным Объединенного европейского исследования, частота перинатальной передачи ВИЧ в 2001—2002 гг. составляла 1 % ^[8]. Полученные во многих исследованиях результаты подтверждают безопасность применения во время беременности всех широко применяемых АРВ препаратов, за исключением комбинации диданозина и ставудина, эфавиренза и гидроксимочевины ^[9]

Антиретровирусные препараты, применение у беременным ^[10]

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги

• Рекомендуемые — AZT и 3TC (в стандартных дозах)
• Альтернативные — ddI, FTC, d4T, ABC (в стандартных дозах)
• Недостаточно данных — TDF
• Не рекомендуемые — ddC

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

• Рекомендуемые — NVP (не следует использовать в схемах начальной терапии у женщин с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1)
• Не рекомендуемые — EFV, DLV

Ингибиторы протеазы

• Рекомендуемые — NFV, SQV/r
• Альтернативные — IDV/r, LPV/r
• Недостаточно данных — APV, FPV, ATV

Ингибиторы слияния

• Недостаточно данных — ENF

Побочные эффекты АРВ препаратов

Как и все лекарства антиретровирусные препараты могут обладать побочными действиями. Они могут быть следующими: ^[11]

Побочные эффекты, представляющие угрозу для жизни

• Некроз печени — невирапин (NVP)
• Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — невирапин (NVP), реже эфавиренз (EFV), редко на фоне приёма FPV, ABC, ddI, LPV, AZT, ATV, IDV.
• Лактацидоз — часто ставудин (d4T)+диданозин (ddI), реже ddI, d4T, AZT, совсем редко или никогда при приеме ABC, TDF, 3TC и FTC.
• Реакция гиперчувствительности — абакавир (ABC)

Тяжёлые побочные эффекты

• Панкреатит — зидовудин (AZT, ZDV)
• Нефротоксическое действие, синдром Фанкони — тенофовир (TDF)
• Камни в почках — индинавир (IDV)
• Угнетение костного мозга (Нейтропения и/или анемия) — зидовудин (AZT, ZDV)
• Повышение активности трансаминаз — все ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Прочие побочные эффекты

• Расстройства ЖКТ — все ингибиторы протеазы, зидовудин (AZT) и диданозин (ddI)
• Периферическая нейропатия — диданозин (ddI), ставудин (d4T) и зальцитабин (ddC)
• Сыпь (Макулопапулезная сыпь с или без зуда)- ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NVP и EFV), APV, FPV, TPV/r и ABC.
• Токсическое действие на ЦНС — эфавиренз (EFV)
• Резистентность к инсулину — ингибиторы протеазы, особенно индинавир (IDV)
• Гиперлипидемия — ингибиторы протеазы (кроме атазанавира) и ставудин (d4T). В порядке убывания риска: TPV/r > LPV/r > NFV > FPV > IDV > SQV
• Липоатрофия — ставудин (d4T)
• Отложения жировой клетчатки — Ингибиторы протеазы
• Липодистрофический синдром ^[12]

Источники

1. ↑ WHO Europe HIV/AIDS in Europe
2. ↑ Gregory M. Lucas «Management of HIV Infection in Injection-Drug Users»Ведение ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков
3. ↑ David L. Paterson, MB, BS, FRACP; Susan Swindells, MD; Jeffrey Mohr, MSW; Michelle Brester, RN; Emanuel N. Vergis, MD; Cheryl Squier, RN; Marilyn M. Wagener, MPH; and Nina Singh, MD Adherence to Protease Inhibitor Therapy and Outcomes in Patients with HIV Infection
4. ↑ А. В. Кравченко. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Минздрава РФ, Москва. Схемы ВААРТ с применением препаратов 1 раз в сутки
5. ↑ Бартлетт Дж., Галлант Дж. Антиретровирусная терапия
6. ↑ Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, Hanson IC, Pitt J, Diaz C, Hayani K, Handelsman E, Smeriglio V, Hoff R, Blattner W; Women and Infants' Transmission Study Group. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission.
7. ↑ Carlos Eduardo Fonseca, M.D., Franklyn Edwin Prieto, M.D., MSc. Managing HIV during pregnancy and in exposed newborn children
8. ↑ European Collaborative Study Mother-to-Child Transmission of HIV Infection in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy
9. ↑ AIDSmap Antiretroviral therapy during pregnancy
10. ↑ October 12, 2006 Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States
11. ↑ Бартлетт Дж. Г. Карманный справочник по лечению ВИЧ-инфекции и СПИДа у взрослых 2006 г.
12. ↑ Хоффман Ч., Кампс Б. С., Рокштро Ю. Липодистрофический синдром

Ссылки

• Антиретровирусные препараты
• Протоколы ВОЗ по лечению и профилактике ВИЧ/СПИДа англ.
• Портал о ВИЧ/СПИДе Aids.ru
• История СПИДа в мире на портале Aids.ru
• Литература о ВИЧ и СПИД - Терапия - Лечение ВИЧ
• Раздел о ВААРТ на форуме для тех, кто живет с ВИЧ/СПИД

См. также

• СПИД
• ВИЧ-инфекция
• Альтернативные теории ВИЧ-инфекции и СПИДа
• Терапия (лечение)