Метформин

Метформин (Metformin)
Химическое соединение
ИЮПАК	N,N-диметилимиддикарбоимид диамид (и в виде гидрохлорида)
Брутто- формула	C4H11N5
Мол. масса	129.164 г/моль 165.63 г/моль(HCl)
CAS	657-24-9
PubChem	4091
DrugBank	APRD01099
Классификация
Фарм. группа	Гипогликемические синтетические и другие средства
АТХ	A10BA02
МКБ-10	E11 .11 .
Фармакокинетика
Биодоступность		50—60 %
Период полувыведения		6.2 ч.
Экскреция		почками
Лекарственные формы
Таблетки, таблетки покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой.
Способ введения
через рот
Торговые названия
Багомет, Гликон, Глиформин, Глюкофаж®, Глюкофаж® лонг, Метфогамма, Метформин, Метформин-БМС, Сиофор®, Формин Плива

Метформи́н — таблетированное сахароснижающее лекарственное средство класса бигуанидов для приёма внутрь. Этот препарат применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением, и при этом сохранённой нормальной функцией почек.^[1][2][3] Проводятся исследования по применению метформина при гестационном диабете и синдроме поликистозных яичников. Препарат исследован и для других заболеваний, при которых резистентность к инсулину может быть важным фактором.

При правильном назначении метформин вызывает мало побочных эффектов (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и связан с низким риском гипогликемии. Лактатацидоз (накопление молочной кислоты в крови) может быть серьёзной проблемой при передозировке и при назначении людям с противопоказаниями, но в остальном значительного риска нет. Метформин способствует снижению уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов и не связан с увеличением веса, и это единственный антидиабетический препарат, который способен снизить смертность от сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете. Входит в список важнейших лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения наряду с другим пероральным антидиабетическим препаратом глибенкламидом^[4].

История

Метформин впервые был описан в научной литературе в 1922 году Эмилем Вернером и Джеймсом Беллом как продукт в синтезе N, N -диметилгуанидина.^[5] В 1929 году Слотта и Чеше обнаружили его сахароснижающее действие у кроликов, отметив, что он был самым сильным из бигуанидов, которые они изучали.^[6] Эти результаты были забыты, как и работы над другими аналогами гуанидина, такие как синталин, на фоне популярности инсулина.^[7]

Интерес к метформину, однако, вернулся в конце 1940-х годов. В 1950 году было обнаружено, что метформин, в отличие от некоторых других подобных соединений, не снижает артериальное давление и частоту сердечных сокращений у животных.^[8] В этом же году филиппинский врач Эусебио Гарсия^[9] применял метформин (который называл флюамин) для лечения гриппа. Он заметил, что препарат «снижает уровень сахара в крови до минимального физиологического уровня» при лечении пациентов и был нетоксичен. Гарсия также считал, что метформин обладает бактериостатическим, противовирусным, противомалярйным, антипиретическим и обезболивающим эффектами.^[10] В серии статей в 1954 году польский фармаколог Януш Супневский^[11] не смог подтвердить большинство из этих эффектов, в том числе снижение уровня сахара в крови, но наблюдал некоторые антивирусные эффекты у человека.^[12][13]

G. officinalis, естественный источник галегина

В больнице Сальпетриер французский диабетолог Жан Стерн изучал сахароснижающие свойства галегина (алкалоид, выделенный из козлятника аптечного), структурно связанного с метформином и наблюдал за краткосрочным его использованием в качестве антидиабетического средства до того, как были разработаны синталины.^[14] Позднее, работая в лабораториях Aron в Париже, он повторно исследовал сахароснижающую активность метформина и нескольких аналогичных бигуанидов. Стерн был первым, кто попытался применить метформин для лечения сахарного диабета у человека; он придумал название «Глюкофаг» (англ. «Glucophage» — «пожиратель глюкозы») для этого препарата и опубликовал свои результаты в 1957 году.^[14][7]

Метформин стал доступен в Британском национальном формуляре в 1958 году и начал впервые продаваться в Великобритании.^[15]

Широкий интерес к метформину возродился только после вывода из лекарственного оборота других бигуанидов в 1970-х годах. Метформин был одобрен в Канаде в 1972 году,^[16] а в США он был одобрен FDA для лечения сахарного диабета 2 типа только в 1994 году.^[17] Произведённый по лицензии компанией Bristol-Myers Squibb Глюкофаг был первым торговым названием метформина для продажи в США, начиная с 3 марта 1995 года.^[18] Дженерики теперь доступны в нескольких странах, и метформин, как полагают, стал наиболее часто выписываемым антидиабетическим препаратом в мире.^[14][19]

Получение и свойства вещества

Стандартный синтез метформина был впервые описан в 1922 году. Он образуется во время реакции гидрохлорида диметиламина c 2-цианогуанидином (дициандиамид) при нагревании:^[5][20]

В соответствии с процедурой, описанной в 1975 году в патенте Aron^[21] и Энциклопедии фармацевтического производства (англ. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia),^[22] эквимолярное количество диметиламина и 2-цианогуанидина растворяют в толуоле с охлаждением для достижения концентрированного раствора, а затем медленно добавляют эквимолярное количество хлористого водорода. Смесь начинает кипеть сама по себе, и после охлаждения образуется осадок гидрохлорида метформина с 96 % выходом.

До 2005 года учёные ошибочно^[23] предполагали, что метформин находится в протонированной таутомерной форме. Разность энергий между правильным таутомером и ранее представляемыми составляла около 9 ккал/моль. Препарат применяется в качестве гидрохлорида метформина. Структура последнего была также уточнена^[24].

Недавняя публикация описывает улучшенный (экологически чистый, с использованием только нескольких миллиграмм реагентов и нескольких капель растворителя) метод синтеза метформина, который включает пятиминутную реакцию в сверхвысокочастотных волнах.^[25]

Фармакодинамика

Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени^[26]. У больного сахарным диабетом 2 типа скорость глюконеогенеза в 3 раза выше от нормы. Метформин снижает этот показатель более чем на одну треть^[27]. Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК) — фермент печени, который играет важную роль в инсулиновой сигнализации, во всём энергетическом балансе организма и метаболизме глюкозы и жиров^[28]. Активация АМФК необходима для ингибирующего эффекта метформина на глюконеогенез в печени.^[29] В исследовании, опубликованном в 2008 году, механизм действия метформина был описан более подробно. Оно показало, что активация АМФК необходима для увеличения экспрессии белка SHP (англ. Small heterodimer partner), который в свою очередь подавляет экспрессию фосфоенолпируват карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, участвующих в глюконеогенезе.^[30] Метформин часто применяют в исследованиях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотида как агониста АМФК. Механизм, посредством которого бигуаниды активируют АМФК, остаётся непонятным, однако исследования показывают, что метформин увеличивает количество цитозольного АМФ.^[31]

В дополнение к подавлению глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину, усиливает периферический захват глюкозы (путём фосфорилирования фактора GLUT-4), повышает окисление жирных кислот^[32] и уменьшает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Увеличение периферической утилизации глюкозы может быть связано с улучшением связывания инсулина с рецепторами инсулина.^[33] АМФК, вероятно, также играет в этом роль, так как назначение метформина увеличивает активность АМФК в скелетных мышцах.^[34] АМФК, как известно, вызывает синтез GLUT4 на плазматической мембране, в результате чего происходит инсулин-независимое поглощение глюкозы. Некоторые метаболические эффекты метформина, по всей видимости, происходят по АМФК-независимым механизмам; исследование в 2008 году показало, что «метаболические эффекты метформина в сердечной мышце могут возникать независимо от изменений активности АМФК и могут быть опосредованы p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) и РКС-зависимыми механизмами».^[35]

Препарат снижает концентрацию в сыворотке крови ТГ, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает. Улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа.

С помощью терапии метформином можно добиться снижения уровня глюкозы на 20 %, а содержание гликозилированного гемоглобина на 1,5 %. Монотерапия метформином по сравнению с другими средствами для снижения концентрации глюкозы в крови (пиоглитазоном, акарбозой, препаратами сульфонилмочевины), а также по сравнению с диетой, инсулином или плацебо снижает риск развития инфаркта миокарда, а также снижает общую смертность в популяции лиц с сахарным диабетом второго типа («инсулиннезависимого»), что было продемонстрировано в систематическом обзоре 29 клинических исследований, опубликованном в библиотеке Кохрейна (Cochrane Collaboration) в 2005 году (источник dokta.ru, секция о метформине).

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50—60 %, приём с пищей снижает C_max на 40 % и замедляет её достижение на 35 мин.^[36][37] Пик концентрации в плазме (С max) достигается в течение одного-трёх часов (1,81—2,69 ч) с немедленным высвобождением метформина и от четырёх до восьми часов с формой замедленного высвобождения.^[36][37] Связывание метформина с белками плазмы незначительно, о чём свидетельствует очень высокий объём распределения (654 ± 358 л после однократной дозы 850 мг). Стабильный эффект обычно достигается через один или два дня.^[36]

Метформин не метаболизируется. Он выводится из организма с мочой в неизменном виде путём канальцевой секреции; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приёма.^[36][38] Средний период полувыведения в плазме крови составляет 6,2 часа (начальный T_1/2 — от 1,7 до 3 ч, окончательный — от 9 до 17 ч).^[36] Метформин распределяется (и возможно накапливается) в эритроцитах с гораздо бо́льшим периодом полувыведения: 17,6 ч^[36] (сообщается о значениях в пределах 18,5-31,5 часов при однодозовом изучении лиц, не страдающих сахарным диабетом).^[38]

Абсорбция — 48—52 %. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в плазме не превышает 1 мкг/мл (в течение 24—48 ч).

Показания

Лечение сахарного диабета

Основное назначение метформина — лечение сахарного диабета 2 типа, особенно людей с избыточным весом. В этой группе более 10 лет лечения, метформин снижал риск осложнений сахарного диабета и смертность в целом примерно на 30 % по сравнению с инсулином и препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид и хлорпропамид) и примерно на 40 % по сравнению с группой, получавшей только рекомендации по диете.^[39] Эти различия сохраняются у пациентов, которые наблюдались в течение 5-10 лет после исследования.^[40] Так как интенсивный контроль глюкозы в крови с применением метформина уменьшает риск диабет-связанных конечных точек у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела и это связано с меньшим набором веса и меньшими гипогликемическими приступами, чем в группе, получавшей инсулин и препараты сульфонилмочевины, метформин может быть препаратом выбора у таких пациентов.^[39][41]

Метформин имеет более низкий риск гипогликемии, чем препараты сульфонилмочевины,^[42][43] хотя она иногда возникает во время интенсивных физических нагрузок, дефицита калорий или при использовании с другими сахароснижающими препаратами.^[44][45] Метформин также не связан с увеличением веса и умеренно уменьшает уровень ЛПНП и триглицеридов.^[42][43]

Кроме того, может применяться в комплексной терапии с другими препаратами при лечении ожирения.

Экспериментальные показания

Метформин всё чаще используют при лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ),^[46] неалкогольных жировых болезней печени^[47] и преждевременном половом созревании^[48] — три других заболевания, которые проявляются резистентностью к инсулину. Эти показания ещё считаются экспериментальными. Преимуществом метформина при неалкогольных жировых болезнях печени не было широко изучено;^[49] хотя некоторые рандомизированные контролируемые испытания обнаружили значительное улучшение при его использовании, доказательств по-прежнему недостаточно.^[50][51]

Предиабет

Лечение метформином людей, имеющих риск развития сахарного диабета 2 типа, может уменьшить их шансы на развитие болезни, хотя интенсивные физические упражнения и коррекция диеты значительно лучше подходят для этой цели. В крупном исследовании США, известном как Программа по профилактике сахарного диабета, участники были разделены на группы. Одна группа получала плацебо, другая — метформин, а третья — рекомендации по изменению образа жизни; все три наблюдались в среднем в течение трёх лет. Интенсивная программа по изменению образа жизни включала 16 уроков по диете и физическим упражнениям; пациентам была поставлена цель снижения массы тела на 7 % и физическая активность не менее 150 минут в неделю. Заболеваемость сахарным диабетом была на 58 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 31 % в группе, получавшей метформин. Среди молодых людей с более высоким индексом массы тела изменение образа жизни не было более эффективным, чем применение метформина, а для пожилых людей с низким индексом массы тела метформин был не лучше, чем плацебо в профилактике сахарного диабета.^[52] После десяти лет заболеваемость сахарным диабетом была на 34 % ниже в группе с модификацией образа жизни и на 18 % ниже в группе, получавшей метформин.^[53] Неясно, замедлял ли метформин прогрессирование предиабета в сахарный диабет (истинный профилактический эффект) или же снижение риска развития сахарного диабета было просто из-за его сахароснижающего действия (лечебный эффект).^[54]

Синдром поликистозных яичников

Антидиабетическая терапия была предложена с конца 1980-х годов в качестве лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), при котором часто возникает резистентность к инсулину.^[55] О применении метформина при СПКЯ впервые сообщалось в 1994 году, в небольшом исследовании, проведённом в Андском университете, Венесуэла.^[56][57] Национальный институт здоровья Великобритании в 2004 году рекомендовал женщинам с СПКЯ и индексом массы тела выше 25 назначать метформин для лечения ановуляции и бесплодия, когда другие методы лечения не принесли положительных результатов.^[58] Однако два крупных клинических исследования, проведённые в 2006—2007 годах, получили в основном отрицательные результаты: применение метформина при СПКЯ не эффективнее плацебо и комбинация метформина и кломифена не эффективнее, чем монотерапия кломифеном.^[59][60] Учитывая это, в последующих обзорах было отмечено, что крупные рандомизированные контролируемые исследования в целом не подтвердили перспективность такой терапии, предложенной в ранних небольших исследованиях. Международные руководства по клинической практике не рекомендуют метформин в качестве первой линии лечения СПКЯ^[61] или вообще не рекомендуют, за исключением женщин с нарушением толерантности к глюкозе.^[62] Руководства предлагают кломифен как препарат первой линии и подчёркивают важность изменения образа жизни независимо от медикаментозного лечения.

По другому мнению, систематический обзор четырёх сравнительных испытаний метформина и кломифена показал их одинаковую эффективность для лечения бесплодия.^[63] Редакционный совет BMJ отметил, что четыре исследования показали положительные результаты применения метформина у пациенток, у которых кломифен был неэффективен, и предложил использовать метформин в качестве препарата второй линии, когда лечение кломифеном неэффективно.^[64] В другом обзоре рекомендован метформин как препарат первой линии, потому что он оказывает положительное влияние не только на ановуляцию, но и на резистентность к инсулину, гирсутизм и ожирение, которые часто связаны с СПКЯ.^[65] Большой обзор Cochrane Collaboration 27 рандомизированных клинических испытаний установил, что метформин улучшает овуляцию и наступление беременности, особенно в сочетании с кломифеном, но это не связано с увеличением числа живорождённых.^[66]

Гестационный диабет

Несколько обзорных и рандомизированных контролируемых исследований показали, что метформин столь же эффективен и безопасен, как и инсулин для лечения гестационного диабета,^[67][68][69] и в небольших исследованиях по типу случай-контроль пришли к мнению, что дети матерей, получавших метформин вместо инсулина, могут быть здоровее в неонатальном периоде.^[70] Тем не менее, некоторые проблемы были подняты в отношении исследований, опубликованных до сих пор, и доказательства долгосрочной безопасности метформина для матери и ребёнка по-прежнему отсутствуют.^[71]

Исследовательские находки

Крупное исследование по типу случай-контроль, проведённое в MD Anderson Cancer Center, показало, что метформин может защитить от рака поджелудочной железы. Риск рака поджелудочной железы у испытуемых, принимавших метформин, оказался на 62 % ниже, чем у участников исследования, которые не принимали его, а у испытуемых, которые получали инсулин или препараты сульфонилмочевины, было обнаружено повышение в 5 раз и 2,5 раза риска развития рака поджелудочной железы, соответственно, по сравнению с участниками, которые ничего не получали.^[72] Исследование имело некоторые ограничения, однако, и причина этого снижения риска пока неясна.^[72] Наблюдательные исследования, проведённые в Университете Данди, показали снижение на 25-37 % случаев заболевания раком у диабетиков, принимавших метформин.^[73][74]

Несколько эпидемиологических и случай-контроль исследований показали, что диабетики, применяющие метформин, могут иметь риск развития рака ниже по сравнению с теми, кто использует другие сахароснижающие препараты. Причины этого явления остаются неясными, и результаты требуют подтверждения в контролируемых исследованиях.^[75]

Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что метформин может уменьшить набор веса у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, особенно в сочетании с изменением образа жизни (обучение, диета и упражнения).^[76]

Противопоказания

Метформин противопоказан у людей с любыми состояниями, которые могут увеличить риск развития лактатацидоза, включая заболевания почек (уровень креатинина более 150 мкмоль/л (1,7 мг/дл),^[77] хотя это условная граница), лёгких и печени, алкоголизм. По информации производителей, сердечная недостаточность, в частности, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность увеличивает риск лактатацидоза при использовании метформина.^[78] Однако систематический обзор контролируемых клинических исследований в 2007 году показал, что метформин — единственный антидиабетический препарат, безвредный у людей с сердечной недостаточностью, и что он может уменьшить смертность по сравнению с другими антидиабетическими средствами.^[79]

Рекомендуется временно отменять метформин за двое суток перед любым радиографическим исследованием с введением йодированного контраста (например, при КТ или ангиографии с контрастным усилением), так как контрастное вещество может временно снижать функцию почек, опосредованно приводя к лактатацидозу и вызывая задержку метформина в организме.^[80][81] Рекомендуют возобновлять приём метформина только через двое суток, когда происходит восстановление функции почек.^[80][81]

Также противопоказания: гиперчувствительность, гипергликемическая кома, кетоацидоз, острый инфаркт миокарда, дегидратация, гипокалорийная диета (менее 1 000 ккал/сут), лактатацидоз (в том числе, в анамнезе), беременность, период лактации.

C осторожностью

Возраст старше 60 лет, выполнение тяжёлой физической работы (повышенная опасность развития у них лактатацидоза).

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные

Наиболее распространённые побочные эффекты метформина — желудочно-кишечные расстройства, в том числе «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, диарея, кишечные колики, тошнота, рвота и метеоризм; метформин чаще ассоциируется с желудочно-кишечными побочными эффектами, чем большинство других антидиабетических препаратов.^[43]

В клиническом исследовании, в котором приняло участие 286 пациентов, 53,2 % из 141 участника, которые получали метформин немедленного высвобождения, сообщали о возникновении диареи, по сравнению с 11,7 % в группе, получавшей плацебо, и 25,5 % сообщали о возникновении тошноты, рвоты, по сравнению с 8,3 % в группе плацебо.^[82]

Желудочно-кишечное расстройство может вызвать сильный дискомфорт для пациента; оно возникает чаще при первом назначении метформина или при увеличении дозы. Дискомфорт часто можно избежать, начиная с низкой дозы (1-1,7 г в сутки) и постепенно увеличивая дозу. Желудочно-кишечные расстройства после длительного, постоянного использования возникают реже.

Длительное применение метформина было связано с повышением уровня гомоцистеина^[83] и нарушением всасывания витамина B₁₂.^[84][85] Высокие дозы и длительное применение связаны с повышением заболеваемости недостаточностью витамина B₁₂^[86], и некоторые исследователи рекомендуют раннее выявление и профилактику таких состояний.^[87]

Лактатацидоз

Лактатацидоз — наиболее тяжёлый побочный эффект при применении бигуанидов. Фенформин, другой бигуанид, был отозван с фармакологического рынка из-за высокого риска развития лактатацидоза (40—64 случая на миллион человеко-лет). Однако метформин безопаснее, чем фенформин.^[88] Данное осложнение при применении метформина встречается очень редко, и подавляющее большинство таких случаев связано с сопутствующими состояниями, такими как нарушения функции печени или почек.^[89]

Поглощение лактата печенью уменьшается при применении метформина, потому что лактат является субстратом для печёночного глюконеогенеза — процесс, который ингибирует метформин. У здоровых лиц этот небольшой избыток просто удаляется с помощью других механизмов (в том числе поглощение почками, когда их функция не нарушена), и происходит незначительное повышение уровня лактата в крови.^[42] Однако при нарушенной функции почек удаление метформина и лактата снижается, что приводит к повышению их уровня в крови и в итоге вызывает лактатацидоз за счёт накопления молочной кислоты. Поскольку метформин снижает поглощение печенью лактата, любое состояние, которое может вызвать лактатацидоз, является противопоказанием к его использованию. Наиболее частые причины повышенного образования молочной кислоты: алкоголизм (из-за истощения запасов НАД⁺), сердечная недостаточность и заболевания дыхательных путей (из-за недостаточной оксигенации тканей); заболевания почек — наиболее частая причина нарушения экскреции молочной кислоты.^[90]

Кроме того, предполагают, что метформин увеличивает образование лактата в тонкой кишке; потенциально это может способствовать развитию лактатацидоза у больных с факторами риска.^[26] Однако клиническое значение этого явления неизвестно, и риск развития метформин-связанного лактатацидоза чаще всего объясняется снижением печёночной поглощения, а не увеличением образования в тонкой кишке.^[42][90][91]

Другие побочные эффекты

Также обнаружено, что метформин снижает уровень тиреотропного гормона в крови у больных с гипотиреозом,^[92] а у мужчин снижает уровень тестостерона.^[93][94] Клиническое значение этих изменений до сих пор неизвестно. При аллергии на препарат возможна кожная сыпь. В единичных случаях развивается мегалобластная анемия^[95].

В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или отменить приём препарата.

Взаимодействие

Блокатор H2-гистаминовых рецепторов циметидин приводит к увеличению в плазме концентрации метформина за счёт сокращения выведения его из организма почками;^[96] так как метформин и циметидин выводятся из организма путём канальцевой секреции, то, в частности, катионная (положительно заряженная) форма циметидина может конкурировать с метформином за один и тот же механизм транспорта.^[36] Небольшое двойное слепое рандомизированное исследование показало, что цефалексин также увеличивает концентрацию метформина по такому же механизму. Теоретически, любой другой катионный препарат (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин) может привести к подобному эффекту.^[36] Несовместим с этанолом (лактатацидоз). С осторожностью назначают в сочетании с непрямыми антикоагулянтами. Производные сульфонилмочевины, инсулин, акарбоза, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, клофибрат, циклофосфамид и салицилаты усиливают действие. При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приёма внутрь, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. Нифедипин повышает абсорбцию, C_max, замедляет выведение.

Режим дозирования

Таблетки метформина (500 мг), продающиеся в Великобритании.

Внутрь, во время или непосредственно после еды, пациентам, не получающим инсулин, — по 1 г (2 таблетки) 2 раза в день в первые 3 дня или по 500 мг 3 раза в день, в последующем с 4 по 14 день — по 1 г 3 раза в день; через 15 дней дозировку можно уменьшить с учётом содержания глюкозы в крови и моче. Поддерживающая суточная доза — 1—2 г. Таблетки ретард (850 мг) принимают по 1 утром и вечером. Максимальная суточная доза — 3 г. При одновременном применении инсулина в дозе менее 40 ЕД/сут режим дозирования метформина тот же, при этом дозу инсулина можно постепенно снижать (на 4—8 ЕД/сут через день). При дозе инсулина более 40 ЕД/сут применение метформина и снижение дозы инсулина требуют большой осторожности и проводятся в стационаре^[97].

Передозировка

Обзор сообщений в течение пяти лет об умышленных и случайных передозировках метформином показал, что случаи серьёзных побочных явлений были редки, хотя у пожилых пациентов риск был выше.^[98] Аналогичное исследование, где зарегистрированные случаи передозировки анализировались в центре контроля за ядами Техаса в период с 2000 по 2006 год, установило, что приём дозы более 5 г часто вызывало серьёзные медицинские исходы у взрослых.^[99] В медицинской литературе зарегистрированы случаи выживаемости после преднамеренной передозировки до 63 г метформина.^[100] Смертельные исходы передозировки редки, но случаются.^{[101][102][103]} У здоровых детей дозы менее 1,700 г не вызывают значительные токсические эффекты.^[104]

Наиболее распространённые симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, тахикардия, сонливость и редко гипогликемия или гипергликемия.^[99][102] Главное потенциально опасное для жизни осложнение передозировки метформином — лактатацидоз, который приводит к накоплению лактата в организме.^[105][106] Пациенты с признаками лактатацидоза требуют немедленной госпитализации. Специфического антидота при передозировке метформином нет. Вначале при лактатацидозе возможно применение раствора бикарбоната натрия, хотя большие дозы не рекомендуются, поскольку это может увеличить внутриклеточный ацидоз.^[103] Ацидоз, который не реагирует на введение бикарбоната натрия, требует применения стандартного гемодиализа или непрерывной вено-венозной гемофильтрации. Кроме того, из-за низкомолекулярности метформина и отсутствия связывания его с белками плазмы, эти методы весьма эффективны при удалении метформина из плазмы крови, предотвращая дальнейшее накопление лактата.^{[107][108][109]}

Определение уровня метформина в плазме или сыворотке крови возможно для контроля лечения, для подтверждения диагноза передозировки у госпитализированных пациентов или при судмедэкспертизе для установки причины смерти. Концентрация метформина в крови или плазме, как правило, составляет 1-4 мг/л у лиц, получающих препарат в терапевтических целях, 40-120 мг/л у лиц с передозировкой и 80-200 мг/л при смертельном исходе. Обычно применяют хроматографические методы.^[110][111]

При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях развивался лактатацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Ранними симптомами молочнокислого ацидоза являются повышение температуры тела, боль в животе, миалгия, в дальнейшем могут отмечаться тахипноэ, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Особые указания

При лечении необходим контроль функции почек; определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При развитии лактатацидоза приём метформина следует незамедлительно прекратить. Не рекомендуется назначение при опасности дегидратации. Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадкой могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина. При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови. Комбинированное применение с инсулином рекомендуется проводить в стационаре.

Примечания

1. ↑ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy"PDF (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007.
2. ↑ National Collaborating Centre for Chronic Conditions Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update). — London: Royal College of Physicians, 2008. — P. 86. — ISBN 9781860163333
3. ↑ American Diabetes Association (2009). «Standards of medical care in diabetes—2009». Diabetes Care 32 Suppl 1: S13–61. DOI:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
4. ↑ (March 2010) WHO Model List of Essential MedicinesPDF (433 KB), 16^th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010.
5. ↑ ^{1 2} Werner E, Bell J (1921). «The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively». J Chem Soc, Transactions 121: 1790–5. DOI:10.1039/CT9222101790.
6. ↑ See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) Werner E, Bell J (1929). «Uber Biguanide. II. Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft B: Abhandlungen 62: 1398–1405.
7. ↑ ^{1 2} (2007) «Metformin—life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007». The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 7: 247–252. DOI:10.1177/14746514070070051001.
8. ↑ Dawes GS, Mott JC (March 1950). «Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines». Br J Pharmacol Chemother 5 (1): 65–76. PMID 15405470.
9. ↑ About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award. Philippines Department of Science and Technology (2005).(недоступная ссылка — история) Проверено 5 декабря 2009.
10. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (1950). «Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug». J Philippine Med Assoc 26: 287–93.
11. ↑ About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP, Korbut R (April 2006). «Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history» (pdf). J Physiol Pharmacol 57 Suppl 1: 119–36. PMID 16766803. Проверено 2009-12-05.
12. ↑ See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) SUPNIEWSKI J, CHRUSCIEL T (1954). «[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties.]» (Polish). Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2: 1–15. PMID 13269290.
13. ↑ Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska, J (1954). «[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits.]» (French). Bulletin de l'Academie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathematique, Astronomie, Physique, Chimie, Geologie et Geographie 2(Classe II): 161–5.
14. ↑ ^{1 2 3} Bailey CJ, Day C (2004). «Metformin: its botanical background». Practical Diabetes International 21 (3): 115–7. DOI:10.1002/pdi.606.
15. ↑ Hadden DR (October 2005). «Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection». J R Coll Physicians Edinb 35 (3): 258–60. PMID 16402501.
16. ↑ Lucis OJ (January 1983). «The status of metformin in Canada». Can Med Assoc J 128 (1): 24–6. PMID 6847752.
17. ↑ U.S. Food and Drug Administration (December 30, 1994). FDA Approves New Diabetes Drug. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 29 сентября 2007. Проверено 2007-01-06.
18. ↑ GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on FDA website.
19. ↑ 2009 Top 200 generic drugs by total prescriptionsPDF (71.7 KB). Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
20. ↑ Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L (1959). «Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent». J Am Chem Soc 81 (9): 2220–5. DOI:10.1021/ja01518a052.
21. ↑ (1975) «Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide» (French). Patent FR 2322860.
22. ↑ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia). — 3rd. — Norwich, NY: William Andrew, 2007. — Vol. 3. — P. 2208. — ISBN 0-8155-1526-X
23. ↑ Bharatam PV, Patel DS, Iqbal P, (2005). «Pharmacophoric Features of Biguanide Derivatives: An Electronic and Structural Analysis». J Med Chem 48 (24): 7615–7622. DOI:10.1021/jm050602z.
24. ↑ Patel DS, Bharatam PV (2009). «Novel N(L)2 species with two lone pairs on nitrogen: systems isoelectronic to carbodicarbenes». Chem Commun (9): 1064–6. DOI:10.1039/b816595e.
25. ↑ Anvar Shalmashi (2008). «New Route to Metformin Hydrochloride (N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride) Synthesis». Molbank.
26. ↑ ^{1 2} Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002). «Metformin: an update» (PDF). Ann Intern Med 137 (1): 25–33. PMID 12093242.
27. ↑ Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000). «Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes» (PDF). Diabetes 49 (12): 2063–9. DOI:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMID 11118008.
28. ↑ Towler MC, Hardie DG (2007). «AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling». Circ Res 100 (3): 328–41. DOI:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. PMID 17307971.
29. ↑ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman M, Goodyear L, Moller D (2001). «Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action». J Clin Invest 108 (8): 1167–74. DOI:10.1172/JCI13505. PMID 11602624.
30. ↑ Kim YD, Park KG, Lee YS, et al. (2008). «Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP». Diabetes 57 (2): 306–14. DOI:10.2337/db07-0381. PMID 17909097.
31. ↑ Zhang L, He H, Balschi JA (2007). «Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration». Am J Physiol Heart Circ Physiol 293 (1): H457–66. DOI:10.1152/ajpheart.00002.2007. PMID 17369473.
32. ↑ Collier CA, Bruce CR, Smith AC, Lopaschuk G, Dyck DJ (2006). «Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle». Am J Physiol Endocrinol Metab 291 (1): E182–E189. DOI:10.1152/ajpendo.00272.2005. PMID 16478780.
33. ↑ Bailey CJ, Turner RC (1996). «Metformin». N Engl J Med 334 (9): 574–9. DOI:10.1056/NEJM199602293340906. PMID 8569826.
34. ↑ Musi N, Hirshman MF, Nygren J, et al. (2002). «Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes». Diabetes 51 (7): 2074–81. DOI:10.2337/diabetes.51.7.2074. PMID 12086935.
35. ↑ Saeedi R, Parsons HL, Wambolt RB, et al. (2008). «Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms». Am J Physiol Heart Circ Physiol 294 (6): H2497–506. DOI:10.1152/ajpheart.00873.2007. PMID 18375721.
36. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8} Bristol-Myers Squibb Glucophage® (metformin hydrochloride tablets) Label Information. U.S. Food and Drug Administration (August 27, 2008). Архивировано из первоисточника 30 января 2012. Проверено 8 декабря 2009.
37. ↑ ^{1 2} Heller JB (2007). «Metformin overdose in dogs and cats». Veterinary Medicine (April): 231–233.
38. ↑ ^{1 2} Robert F, Fendri S, Hary L, Lacroix C, Andréjak M, Lalau JD (June 2003). «Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects». Diabetes Metab 29 (3): 279–83. PMID 12909816.
39. ↑ ^{1 2} (1998) «Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group». Lancet 352 (9131): 854–65. DOI:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977.
40. ↑ Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (October 2008). «10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes». N Engl J Med 359 (15): 1577–89. DOI:10.1056/NEJMoa0806470. PMID 18784090.
41. ↑ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, et al. (October 2008). «Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review». Arch Intern Med 168 (19): 2070–80. DOI:10.1001/archinte.168.19.2070. PMID 18955635.
42. ↑ ^{1 2 3 4} Maharani U Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia // CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2010 / Papadakis MA, McPhee SJ. — 49th. — McGraw-Hill Medical, 2009. — P. 1092–93. — ISBN 0-07-162444-9
43. ↑ ^{1 2 3} Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. (2007). «Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus». Ann Intern Med 147 (6): 386–99. PMID 17638715.
44. ↑ DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. — New York: McGraw-Hill, 2005. — ISBN 0071416137
45. ↑ «Glucophage package insert». Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
46. ↑ Lord JM, Flight IHK, Norman RJ (2003). «Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis». BMJ 327 (7421): 951–3. DOI:10.1136/bmj.327.7421.951. PMID 14576245.
47. ↑ Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N (2001). «Metformin in non-alcoholic steatohepatitis». Lancet 358 (9285): 893–4. DOI:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. PMID 11567710.
48. ↑ Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F (2006). «Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche». J Clin Endocrinol Metab 91 (8): 2888–91. DOI:10.1210/jc.2006-0336. PMID 16684823.
49. ↑ Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP (2004). «Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial». Aliment Pharmacol Ther 20 (1): 23–28. DOI:10.1111/j.1365-2036.2004.02025.x. PMID 15225167.
50. ↑ Angelico F, Burattin M, Alessandri C, Del Ben M, Lirussi F (January 2007). «Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis». Cochrane Database Syst Rev 24 (1): CD005166. DOI:10.1002/14651858.CD005166.pub2. PMID 17253544.
51. ↑ Socha P, Horvath A, Vajro P, Dziechciarz P, Dhawan A, Szajewska H (May 2009). «Pharmacological interventions for nonalcoholic fatty liver disease in adults and in children: a systematic review». J Pediatr Gastroenterol Nutr 48 (5): 587–96. PMID 19412008.
52. ↑ Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. (February 2002). «Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin». N Engl J Med 346 (6): 393–403. DOI:10.1056/NEJMoa012512. PMID 11832527.
53. ↑ Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. (November 2009). «10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study». Lancet 374 (9702): 1677–86. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61457-4. PMID 19878986.
54. ↑ Lilly M, Godwin M (April 2009). «Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis». Can Fam Physician 55 (4): 363–9. PMID 19366942.
55. ↑ Kidson W (November 1998). «Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment». Med J Aust 169 (10): 537–40. PMID 9861912.
56. ↑ Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ (May 1994). «Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy». Metab Clin Exp 43 (5): 647–54. PMID 8177055.
57. ↑ Teede H Insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome // Polycystic ovary syndrome / Kovács GT, Norman RW. — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2007. — P. 65–81. — ISBN 0-521-84849-0
58. ↑ National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. — London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004. — P. 58–9. — ISBN 1900364972
59. ↑ Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. (February 2007). «Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome». N Engl J Med 356 (6): 551–66. DOI:10.1056/NEJMoa063971. PMID 17287476.
60. ↑ Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F (June 2006). «Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial». BMJ 332 (7556): 1485. DOI:10.1136/bmj.38867.631551.55. PMID 16769748.
61. ↑ Balen A Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome (PDF). Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (December 2008). Архивировано из первоисточника 30 января 2012. Проверено 13 декабря 2009.
62. ↑ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (March 2008). «Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome». Hum Reprod 23 (3): 462–77. DOI:10.1093/humrep/dem426. PMID 18308833.
63. ↑ Palomba S, Pasquali R, Orio F, Nestler JE (February 2009). «Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a systematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis». Clin. Endocrinol. (Oxf) 70 (2): 311–21. DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03369.x. PMID 18691273.
64. ↑ Al-Inany H, Johnson N (June 2006). «Drugs for anovulatory infertility in polycystic ovary syndrome». BMJ 332 (7556): 1461–2. DOI:10.1136/bmj.332.7556.1461. PMID 16793784.
65. ↑ Radosh L (April 2009). «Drug treatments for polycystic ovary syndrome». Am Fam Physician 79 (8): 671–6. PMID 19405411.
66. ↑ Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH (2009). «Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility». Cochrane Database Syst Rev (4): CD003053. DOI:10.1002/14651858.CD003053.pub3. PMID 19821299.
67. ↑ Tertti K, Ekblad U, Vahlberg T, Rönnemaa T (2008). «Comparison of metformin and insulin in the treatment of gestational diabetes: a retrospective, case-control study». Rev Diabet Stud 5 (2): 95–101. DOI:10.1900/RDS.2008.5.95. PMID 18795211.
68. ↑ Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators (May 2008). «Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes». N Engl J Med 258 (19): 2003–15. PMID 18463376.
69. ↑ Nicholson W, Bolen S, Witkop CT, Neale D, Wilson L, Bass E (January 2009). «Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review». Obstet Gynecol 113 (1): 193–205. PMID 19104375.
70. ↑ Balani J, Hyer SL, Rodin DA, Shehata H (August 2009). «Pregnancy outcomes in women with gestational diabetes treated with metformin or insulin: a case-control study». Diabet Med 26 (8): 798–802. PMID 19709150.
71. ↑ Cheung NW (2009). «The management of gestational diabetes» (pdf). Vasc Health Risk Manag 5 (1): 153–64. PMID 19436673.
72. ↑ ^{1 2} Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL (August 2009). «Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer». Gastroenterology 137 (2): 482–8. DOI:10.1053/j.gastro.2009.04.013. PMID 19375425. Lay summary – Medscape (August 18, 2009).
73. ↑ Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD (2005). «Metformin and reduced risk of cancer of 25–37% in diabetic patients». BMJ 330: 1304–5. DOI:10.1136/bmj.38415.708634.F7. PMID 15849206.
74. ↑ Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM (2009). «New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes». Diabetes Care 32: 1620–5. DOI:10.2337/dc08-2175. PMID 19564453.
75. ↑ Chong CR, Chabner BA (December 2009). «Mysterious metformin». Oncologist 14 (12): 1178–81. DOI:10.1634/theoncologist.2009-0286. PMID 20007645.
76. ↑ Wu RR, Zhao JP, Jin H, et al. (2008). «Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial». JAMA 299 (2): 185–93. DOI:10.1001/jama.2007.56-b. PMID 18182600.
77. ↑ Jones G, Macklin J, Alexander W (2003). «Contraindications to the use of metformin». BMJ 326 (7379): 4–5. DOI:10.1136/bmj.326.7379.4. PMID 12511434.
78. ↑ Glucophage Prescribing Information for the U.S. (PDF). US FDA. Архивировано из первоисточника 30 января 2012. Проверено 24 декабря 2009.
79. ↑ Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. (2007). «Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review». BMJ 335 (7618). DOI:10.1136/bmj.39314.620174.80. PMID 17761999.
80. ↑ ^{1 2} Weir J (March 19, 1999). Guidelines with Regard to Metformin-Induced Lactic Acidosis and X-ray Contrast Medium Agents. Royal College of Radiologists. Retrieved on 26 October 2007 through the Internet Archive.
81. ↑ ^{1 2} Thomsen HS, Morcos SK (2003). «Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines». Br J Radiol 76 (908): 513–8. DOI:10.1259/bjr/26964464. PMID 12893691.
82. ↑ Drug Facts and Comparisons 2005. — St. Louis, Mo: Facts and Comparisons, 2004. — ISBN 1574391933
83. ↑ Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD (November 2003). «Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial». J Intern Med 254 (5): 455–63. DOI:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. PMID 14535967.
84. ↑ Andrès E, Noel E, Goichot B (2002). «Metformin-associated vitamin B12 deficiency». Arch Intern Med 162 (19): 2251–2. DOI:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID 12390080.
85. ↑ Gilligan M (2002). «Metformin and vitamin B12 deficiency». Arch Intern Med 162 (4): 484–5. DOI:10.1001/archinte.162.4.484. PMID 11863489.
86. ↑ de Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. (2010). «Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial». BMJ 340.
87. ↑ Ting R, Szeto C, Chan M, Ma K, Chow K (2006). «Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin». Arch Intern Med 166 (18): 1975–9. DOI:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID 17030830.
88. ↑ Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E (2003). «Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis». Arch Intern Med 163 (21): 2594–602. DOI:10.1001/archinte.163.21.2594. PMID 14638559.
89. ↑ Khurana R, Malik IS (2010). «Metformin: safety in cardiac patients». Heart 96 (2): 99–102. DOI:10.1136/hrt.2009.173773. PMID 19564648.
90. ↑ ^{1 2} Shu AD, Myers Jr MG, Shoelson SE Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / Golan ED et al. (eds.). — Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005. — P. 540–41. — ISBN 0-7817-4678-7
91. ↑ Davis SN Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / Brunton L, Lazo J, Parker K. — 11th. — New York: McGraw-Hill, 2006. — ISBN 978-0071422802
92. ↑ Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR (January 2006). «Thyrotropin suppression by metformin». J Clin Endocrinol Metab 91 (1): 225–7. DOI:10.1210/jc.2005-1210. PMID 16219720.
93. ↑ Shegem NS, Nasir AM, Jbour AK, Batieha AM, El-Khateeb MS, Ajlouni KM (August 2002). «Effects of short term metformin administration on androgens in normal men». Saudi Med J 23 (8): 934–7. PMID 12235466.
94. ↑ Ozata M, Oktenli C, Bingol N, Ozdemir IC (November 2001). «The effects of metformin and diet on plasma testosterone and leptin levels in obese men». Obes Res 9 (11): 662–7. DOI:10.1038/oby.2001.90. PMID 11707532.
95. ↑ Метформин. Cправочник лекарств РЛС: инструкция, применение и описание вещества Метформин
96. ↑ Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F (May 1987). «Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man». Br J Clin Pharmacol 23 (5): 545–51. PMID 3593625.
97. ↑ Метформин. Справочник Видаль. vidal.ru. Архивировано из первоисточника 30 января 2012. Проверено 21 декабря 2010.
98. ↑ Spiller HA, Q­rani DA (2004). «Toxic effects from metformin exposure». Ann Pharmacother 38 (5): 776–80. DOI:10.1345/aph.1D468. PMID 15031415.
99. ↑ ^{1 2} Forrester MB (July 2008). «Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006». Hum Exp Toxicol 27 (7): 575–83. DOI:10.1177/0960327108090589. PMID 18829734.
100. ↑ Gjedde S, Christiansen A, Pedersen SB, Rungby J (2003). «Survival following a metformin overdose of 63 g: a case report». Pharmacol Toxicol 93 (2): 98–9. DOI:10.1034/j.1600-0773.2003.930207.x. PMID 12899672.
101. ↑ Nisse P, Mathieu-Nolf M, Deveaux M, Forceville X, Combes A (2003). «A fatal case of metformin poisoning». J Toxicol Clin Toxicol 41 (7): 1035–6. DOI:10.1081/CLT-120026533. PMID 14705855.
102. ↑ ^{1 2} Suchard JR, Grotsky TA (August 2008). «Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia». West J Emerg Med 9 (3): 160–4. PMID 19561734.
103. ↑ ^{1 2} Teale KF, Devine A, Stewart H, Harper NJ (July 1998). «The management of metformin overdose». Anaesthesia 53 (7): 698–701. DOI:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x. PMID 9771180.
104. ↑ Spiller HA, Weber JA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Hofman M, Gorman SE, Stork CM, Krenzelok EP (December 2000). «Multicenter case series of pediatric metformin ingestion». Ann Pharmacother 34 (12): 1385–8. DOI:10.1345/aph.10116. PMID 11144693.
105. ↑ Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z, Abramson J, Schwartz MD, Morgan BW (December 2009). «Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature». Ann Emerg Med 54 (6): 818–23. DOI:10.1016/j.annemergmed.2009.04.023. PMID 19556031.
106. ↑ Lacher M, Hermanns-Clausen M, Haeffner K, Brandis M, Pohl M (June 2005). «Severe metformin intoxication with lactic acidosis in an adolescent». Eur J Pediatr 164 (6): 362–5. DOI:10.1007/s00431-005-1634-y. PMID 15729560.
107. ↑ Harvey B, Hickman C, Hinson G, Ralph T, Mayer A (2005). «Severe lactic acidosis complicating metformin overdose successfully treated with high-volume venovenous hemofiltration and aggressive alkalinization». Pediatr Crit Care Med 6 (5): 598–601. DOI:10.1097/01.PCC.0000162451.47034.4F. PMID 16148825.
108. ↑ Guo PY, Storsley LJ, Finkle SN (2006). «Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin». Semin Dial 19 (1): 80–3. DOI:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x. PMID 16423187.
109. ↑ Barrueto F, Meggs WJ, Barchman MJ (2002). «Clearance of metformin by hemofiltration in overdose». J Toxicol Clin Toxicol 40 (2): 177–80. DOI:10.1081/CLT-120004407. PMID 12126190.
110. ↑ Liu A, Coleman SP. Determination of metformin in human plasma using hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Chrom. B 877: 3695-3700, 2009.
111. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 939—940.

Шаблон:АТХ код A10

Эта статья входит в число хороших статей русскоязычного раздела Википедии.