Oct-4

Oct-4 (аббревиатура от Octamer-4) — это транскрипционный фактор, содержащий гомеобокс, из семейства POU. Данный белок участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток.^[1] Широко используется как маркёр для недифференцированных клеток. Экспрессия Oct-4 очень тонко регулируется, так как повышение или понижение может приводить к дифференцировке клеток.^[2]

Экспрессия и фукнции

Транскрипционный фактор Oct-4 проявляет активность ещё в ооците, и остается активным до момента имплантации. Экспрессия Oct-4 связана с фенотипом недифференцированных клеток и опухолями.^[3] Нокдаун гена Oct-4 вызывает дифференцировку и доказывает роль данного фактора в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека.^[4] Oct-4 образует гетеродимер с белком Sox2, эти два белка вместе связываются с ДНК.^[5]

Мышиные эмбрионы, дефицитные по гену Oct-4 имеют низкие уровни белка Oct-4 и не могут образовывать внутреннюю клеточную массу, теряют плюрипотентность и дифференцируются в трофоэктодерму. Таким образом, уровень экспрессии Oct-4 у мышей необходим для регуляции плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток и основная его функция — удержание эмбриона от дифференцировки.

Информация NCBI

Виды	«Генетика»	Положение
Mus musculus	GeneID: 18999, refseq для белка: NP_038661.1, refseq для mRNA: NM_013633.1	Положение в геноме: NC_000083.4, 35114104..35118822 (по плюс-цепи). Хромосома: 17,17 B1; 17 19.23 cM
Homo sapiens	GeneID: 5460, refseq для белка: NP_002692.2, refseq для mRNA: NM_002701.3. Существует две изоформы OCT4 у человека, вторая изоформа выглядит как N-концевой участок первой. [1].	Положение в геноме: NC_000006.10, 31246432-31240107 (по минус-цепи). Хромосома: 6, 6p21.31
Rattus norvegicus	GeneID: 294562, refseq для белка: NP_001009178, refseq для mRNA: NM_001009178	Положение в геноме: NW_001084776, 650467-655015 (по минус-цепи). Хромосома: 20.
Danio rerio	GeneID: 303333, refseq для белка: NP_571187, reseq для mRNA: NM_131112	Положение в геноме: NC_007127.1, 27995548-28000317 (по минус-цепи). Хромосома: 21.

Структурная информация

Консервативный домен

Консервативный домен	POU[6]	гомеодомен[7]
Длина, остатков аминокислот	75	59
Описание	Найден в факторах транскрипции Pit-Oct-Unc	ДНК-связывающие домены вовлечены в регуляцию транскрипции важных процессов развития у эукариот; могут связывать ДНК в виде мономеров, димеров или гетеродимеров, сиквенс-специфичным образом.

Заболевания

Oct-4 бывает вовлечен в развитие опухоли в стволовых клетках взрослых организмов. Неестественная экспрессия фактора у взрослых мышей может привести к образованию дисплазии кожи и кишечника. Дисплазия кишечника является результатом повышения транскрипции β-катенина и ингибировании дифференцировки клеток.^[8]

Модели на животных

В 2000, Niwa с соавторами при обычной экспрессии и репрессии гена в мышиных эмбриональных стволовых клетках (ES) определили вклад Oct-4 в поддержание потенциала развития.^[2] Хотя считается, что транскрипция обычно регулируется по бинарному принципу - есть/нет, было показано, что уровень Oct-4 управляет тремя различными путями развития ES клеток. Менее чем двукратное повышение уровня экспрессии вызывает дифференцировку в первичную энтодерму и мезодерму. Репрессия Oct-4 приводит к потере плюрипотентности и дифференцировке в трофоэктодерму. Строго определённое количество Oct-4 требуется для поддержания самообновления, и изменение уровня вызывает дифференцировку по различным путям. Niwa с соавторами считают, что Oct-4 является основным регулятором плюрипотентности.

Транскрипционные факторы Oct-4, Sox2 и Nanog могут вызывать экспрессию друг друга и необходимы для самообновления недифференцированных клеток внутренней клеточной массы бластоциста, а также эмбриональных стволовых клеток (которые образуются из внутренней клеточной массы).^[5]

Oct-4 является транскрипционным фактором, который используют для создания индуцированных стволовых клеток, наряду с Sox2, Klf4 и часто c-Myc у мышей,^[9][10][11] что демонстрирует возможность создания клеток со свойствами стволовых. Позднее было доказано, что только два из этих четырёх факторов Oct4 и Klf4 были необходимы для перепрограммирования нервных стволовых клеток взрослых мышей^[12] Окончательно было показано, что единственный фактор Oct-4 был необходим для такой трансформации.^[13]

Несколько исследований показали роль Oct-4 в поддержании самообновления соматических стволовых клеток (эпителия кишечника, костного мозга, сетчатки, мозга, печени…). Группа en:Rudolf Jaenisch в октябре 2007 показали отсутствие вклада Oct-4 в самообновление соматических стволовых клеток у мышей.^[14]

См. также

• Энхансер
• Гистоны
• NANOG
• Промотор
• РНК-полимераза
• Факторы транскрипции
• Индуцированные стволовые клетки

Примечания

1. ↑ Young Lab- Core Transcriptional Regulatory Circuitry in Human Embryonic Stem Cells at MIT
2. ↑ ^{1 2} Niwa H, Miyazaki J, Smith AG (April 2000). «Quantitative expression of Oct-3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES cells». Nat. Genet. 24 (4): 372–6. DOI:10.1038/74199. PMID 10742100.
3. ↑ Looijenga LH, Stoop H, de Leeuw HP, et al (2003). «POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors». Cancer Res. 63 (9): 2244–50. PMID 12727846.
4. ↑ Zaehres H, Lensch MW, Daheron L, Stewart SA, Itskovitz-Eldor J, Daley GQ (2005). «High-efficiency RNA interference in human embryonic stem cells». Stem Cells 23 (3): 299–305. DOI:10.1634/stemcells.2004-0252. PMID 15749924.
5. ↑ ^{1 2} Rodda DJ, Chew JL, Lim LH, et al (July 2005). «Transcriptional regulation of nanog by OCT4 and SOX2». J. Biol. Chem. 280 (26): 24731–7. DOI:10.1074/jbc.M502573200. PMID 15860457.
6. ↑ NCBI CDD smart00352. Проверено 20 июня 2007.
7. ↑ NCBI CDD cd00086. Проверено 20 июня 2007.
8. ↑ Hochedlinger K, Yamada Y, Beard C, Jaenisch R (2005). «Ectopic expression of Oct-4 blocks progenitor-cell differentiation and causes dysplasia in epithelial tissues». Cell 121 (3): 465–77. DOI:10.1016/j.cell.2005.02.018. PMID 15882627.
9. ↑ Yamanaka S, et al. | Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells | Nature 2007;448:313-7 | PMID 17554338
10. ↑ Wernig M, et al. | In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state | Nature 2007;448:318-24 | PMID 17554336
11. ↑ Maherali N, et al. | Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution | Cell Stem Cell 2007;1:55-70 | dx.doi.org/10.1016
12. ↑ Kim JB, Zaehres H, Wu G, Gentile L, Ko K, Sebastiano V, Araúzo-Bravo MJ, Ruau D, Han DW, Zenke M, Schöler HR (July 2008). «Pluripotent stem cells induced from adult neural stem cells by reprogramming with two factors». Nature 454 (7204): 646–50. DOI:10.1038/nature07061. PMID 18594515.
13. ↑ Kim JB, Sebastiano V, Wu G, Araúzo-Bravo MJ, Sasse P, Gentile L, Ko K, Ruau D, Ehrich M, van den Boom D, Meyer J, Hübner K, Bernemann C, Ortmeier C, Zenke M, Fleischmann BK, Zaehres M, Schöler HR (February 2009). «Oct4-Induced Pluripotency in Adult Neural Stem Cells». Cell 136 (3): 411-419. DOI:10.1016/j.cell.2009.01.023.
14. ↑ Lengner CJ, Camargo FD, Hochedlinger K, et al (October 2007). «Oct4 expression is not required for mouse somatic stem cell self-renewal». Cell Stem Cell 1 (4): 403–15. DOI:10.1016/j.stem.2007.07.020. PMID 18159219.

Статьи для дополнительного чтения

• Lamoury F, Croitoru-Lamoury J, Brew B (2006). «Undifferentiated mouse mesenchymal stem cells spontaneously express neural and stem cell markers Oct-4 and Rex-1». Cytotherapy 8 (3): 228–42. DOI:10.1080/14653240600735875. PMID 16793732.
• Hough S, Clements I, Welch P, Wiederholt K (2006). «Differentiation of mouse embryonic stem cells after RNA interference-mediated silencing of OCT4 and Nanog». Stem Cells 24 (6): 1467–75. DOI:10.1634/stemcells.2005-0475. PMID 16456133.
• Feldman N, Gerson A, Fang J et al (2006). «G9a-mediated irreversible epigenetic inactivation of Oct-3/4 during early embryogenesis». Nat. Cell Biol. 8 (2): 188–94. DOI:10.1038/ncb1353. PMID 16415856.
• Boyer L, Lee T, Cole M et al (2005). «Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells». Cell 122 (6): 947–56. DOI:10.1016/j.cell.2005.08.020. PMID 16153702.
• Gerrard L, Zhao D, Clark A, Cui W (2005). «Stably transfected human embryonic stem cell clones express OCT4-specific green fluorescent protein and maintain self-renewal and pluripotency». Stem Cells 23 (1): 124–33. DOI:10.1634/stemcells.2004-0102. PMID 15625129.
• Reményi A, Lins K, Nissen L et al (2003). «Crystal structure of a POU/HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers». Genes Dev. 17 (16): 2048–59. DOI:10.1101/gad.269303. PMID 12923055.
• Takeda J, Seino S, Bell GI (1992). «Human Oct3 gene family: cDNA sequences, alternative splicing, gene organization, chromosomal location, and expression at low levels in adult tissues». Nucleic Acids Res. 20 (17): 4613–20. DOI:10.1093/nar/20.17.4613. PMID 1408763.
• Schoorlemmer J, Kruijer W (1992). «Octamer-dependent regulation of the kFGF gene in embryonal carcinoma and embryonic stem cells». Mech. Dev. 36 (1-2): 75–86. DOI:10.1016/0925-4773(91)90074-G. PMID 1723621.
• Wey E, Lyons GE, Schäfer BW (1994). «A human POU domain gene, mPOU, is expressed in developing brain and specific adult tissues». Eur. J. Biochem. 220 (3): 753–62. DOI:10.1111/j.1432-1033.1994.tb18676.x. PMID 7908264.
• Crouau-Roy B, Amadou C, Bouissou C, et al. (1994). «Localization of the OTF3 gene within the human MHC class I region by physical and meiotic mapping». Genomics 21 (1): 241–3. DOI:10.1006/geno.1994.1249. PMID 8088794.
• Guillaudeux T, Mattei MG, Depetris D, et al. (1993). «In situ hybridization localizes the human OTF3 to chromosome 6p21.3-->p22 and OTF3L to 12p13». Cytogenet. Cell Genet. 63 (4): 212–4. DOI:10.1159/000133537. PMID 8500351.
• Abdel-Rahman B, Fiddler M, Rappolee D, Pergament E (1996). «Expression of transcription regulating genes in human preimplantation embryos». Hum. Reprod. 10 (10): 2787–92. PMID 8567814.
• Hillier LD, Lennon G, Becker M, et al. (1997). «Generation and analysis of 280,000 human expressed sequence tags». Genome Res. 6 (9): 807–28. DOI:10.1101/gr.6.9.807. PMID 8889549.
• Inamoto S, Segil N, Pan ZQ, et al. (1997). «The cyclin-dependent kinase-activating kinase (CAK) assembly factor, MAT1, targets and enhances CAK activity on the POU domains of octamer transcription factors». J. Biol. Chem. 272 (47): 29852–8. DOI:10.1074/jbc.272.47.29852. PMID 9368058.
• Nichols J, Zevnik B, Anastassiadis K, et al. (1998). «Formation of pluripotent stem cells in the mammalian embryo depends on the POU transcription factor Oct4». Cell 95 (3): 379–91. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81769-9. PMID 9814708.
• Gonzalez MI, Robins DM (2001). «Oct-1 preferentially interacts with androgen receptor in a DNA-dependent manner that facilitates recruitment of SRC-1». J. Biol. Chem. 276 (9): 6420–8. DOI:10.1074/jbc. M008689200. PMID 11096094.
• Butteroni C, De Felici M, Schöler HR, Pesce M (2001). «Phage display screening reveals an association between germline-specific transcription factor Oct-4 and multiple cellular proteins». J. Mol. Biol. 304 (4): 529–40. DOI:10.1006/jmbi.2000.4238. PMID 11099378.
• Ezashi T, Ghosh D, Roberts RM (2001). «Repression of Ets-2-induced transactivation of the tau interferon promoter by Oct-4». Mol. Cell. Biol. 21 (23): 7883–91. DOI:10.1128/MCB.21.23.7883-7891.2001. PMID 11689681.
• Guo Y, Costa R, Ramsey H, et al. (2002). «The embryonic stem cell transcription factors Oct-4 and FoxD3 interact to regulate endodermal-specific promoter expression». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (6): 3663–7. DOI:10.1073/pnas.062041099. PMID 11891324.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. DOI:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932.
• Looijenga LH, Stoop H, de Leeuw HP, et al. (2003). «POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors». Cancer Res. 63 (9): 2244–50. PMID 12727846.
• Wang P, Branch DR, Bali M, et al. (2003). «The POU homeodomain protein OCT3 as a potential transcriptional activator for fibroblast growth factor-4 (FGF-4) in human breast cancer cells». Biochem. J. 375 (Pt 1): 199–205. DOI:10.1042/BJ20030579. PMID 12841847.
• Reményi A, Lins K, Nissen LJ, et al. (2003). «Crystal structure of a POU/HMG/DNA ternary complex suggests differential assembly of Oct4 and Sox2 on two enhancers». Genes Dev. 17 (16): 2048–59. DOI:10.1101/gad.269303. PMID 12923055.
• Rajpert-De Meyts E, Hanstein R, Jørgensen N, et al. (2004). «Developmental expression of POU5F1 (OCT-3/4) in normal and dysgenetic human gonads». Hum. Reprod. 19 (6): 1338–44. DOI:10.1093/humrep/deh265. PMID 15105401.
• Matin MM, Walsh JR, Gokhale PJ, et al. (2005). «Specific knockdown of Oct4 and beta2-microglobulin expression by RNA interference in human embryonic stem cells and embryonic carcinoma cells». Stem Cells 22 (5): 659–68. DOI:10.1634/stemcells.22-5-659. PMID 15342930.
• Baal N, Reisinger K, Jahr H, et al. (2005). «Expression of transcription factor Oct-4 and other embryonic genes in CD133 positive cells from human umbilical cord blood». Thrombosis and Haemostasis 92 (4): 767–75. DOI:10.1160/TH04-02-0079. PMID 15467907.

Ссылки

• Образование iPS-клеток из MEFS через экспрессию Sox-2, Oct-4, c-Myc, и Klf4