NANOG

NANOG — это транскрипционный фактор, участвующий в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток.

Эмбриональные стволовые клетки

Ген Nanog экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках и является основным фактором плюрипотентности. NANOG вместе с другими факторами POU5F1 (Oct-4) и SOX2 обеспечивает статус эмбриональных стволовых клеток. Эмбриональные стволовые клетки являются плюрипотентными, то есть могут дать начало любым типам клеток организма, дифференцироваться в три зародышевых листка и образовать энтодерму, эктодерму и мезодерму. Поэтому понимание механизмов, которые обеспечивают плюрипотентность является решающим для исследователей, изучающих стволовые клетки.

История

Доктор Ян Чамберс (работающий в настоящее время в Университете Эдинбурга), который выделил ген Nanog из мыши, говорил: «Nanog, по-видимому, является главным геном, который заставляет эмбриональные стволовые клетки делиться в лаборатории. Он делает эти клетки бессмертными. Я назвал его по аналогии с шотландской легендой en:Tir_na_n-Og.»^[1]

Гены

Анализ задержанных в развитии эмбрионов показал, что их клетки экспрессируют маркеры плюрипотентности, гены OCT4, NANOG и REX1. Линии клеток, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека также экспрессировали другие маркеры плюорипонетности: TRA-1-60, TRA-1-81, SSEA4, щелочная фосфатаза, TERT, REX1. Эти маркеры разрешают в условиях in vitro и in vivo дифференцировку в три зародышевых листка.^[2] Гены POU5F1 (OCT4), TDGF1 (CRIPTO), SALL4, LECT1, и BUB1 также относятся к генам, обеспечивающим самообновление и плюорипотентную дифференцировку.^[3]

Белок

Белок NANOG человека состоит из остатков 305 аминокислот и имеет консервативный гомеодомен, облегчающий связывание с ДНК.

Белок состоит из N-концевого участка, гомеодомена и C-концевого участка. Как и у мыши, N-концевая часть человеческого белка богата остатками Ser, Thr и Pro.

Текущие исследования

Молекулярная биология

Повышенная экспрессия гена Nanog в эмбриональных стволовых клетках мышей вызывает самообновление в отсутствие фактора ингибирования лейкемии. В отсутствие Nanog мышиные эмбриональные стволовые клетки дифференцируются в висцеральные/париетальные листки энтодермы.^[4][5]

Потеря функции Nanog вызывает дифференцировку эмбриональных стволовых клеткок в другие типы клеток.^[6]

Повышенная экспрессия Nanog в человеческих эмбриональных стволовых клетках обеспечивает их многократный пересев, при этом клетки остаются плюрипотентными.^[7] Нокдаун гена Nanog усиливает дифференцировку, и подтверждает роль этих факторов в самоподдержании эмбриональных стволовых клеток человека.^[8]

Показано, что супрессор опухолей p53 связывается с промотором гена NANOG и супрессирует его экспрессию после повреждения ДНК в мышиных стволовых клетках. p53 индуцирует дифференцировку эмбриональных стволовых клеток в другие типы клеток, что вызывает р53-зависимую задержку клеточного цикла и апоптоз.^[6]

Эволюционная биология

Геном человека и шимпанзе имеет десять общих псевдогенов NANOG, все они находятся в одинаковых местах: один — результат дупликации, и девять ретропсевдогенов. Эволюционные биологи считают NANOG и его псевдогены общими для людей и шимпанзе.^[9]

См. также

• Oct-4

Примечания

1. ↑ ScienceDaily: Cells Of The Ever Young: Getting Closer To The Truth. Архивировано из первоисточника 25 марта 2012. Проверено 26 июля 2007.
2. ↑ Zhang X, Stojkovic P., Przyborski S, Cooke M, Armstrong L, Lako M, Stojkovic M. Derivation of human embryonic stem cells from developing and arrested embryos. Stem Cells.[1]
3. ↑ Li SS, Liu YH, Tseng CN, Chung TL, Lee TY, Singh S (2006). «Characterization and gene expression profiling of five new human embryonic stem cell lines derived in Taiwan». Stem Cells Dev. 15 (4): 532–55. DOI:10.1089/scd.2006.15.532. PMID 16978057.
4. ↑ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S and Smith A Functional expression cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells // Cell. — 2003. — Т. 113. — № 5. — С. 643-55.
5. ↑ Mitsui K, Tokuzawa Y, Itoh H, et al. (2003). «The homeoprotein Nanog is required for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells.». Cell 113 (5): 631–42. PMID 12787504.
6. ↑ ^{1 2} Lin TX, Chao C, Saito S, et al. P53 induces differentiation of mouse embryonic stem cells by suppressing Nanog expression // Nature Cell Biology. — 2005. — Т. 7. — № 2. — С. 165.
7. ↑ Darr H, Mayshar Y, Benvenisty N. Overexpression of NANOG in human ES cells enables feeder-free growth while inducing primitive ectoderm features. Development. 2006 Mar;133(6):1193-201.[2]
8. ↑ Zaehres H, Lensch MW, Daheron L, Stewart SA, Itskovitz-Eldor J, Daley GQ. High-efficiency RNA interference in human embryonic stem cells. Stem Cells. 2005 Mar; 23(3):299-305.[3]
9. ↑ Daniel J. Fairbanks, Relics of Eden (Amherst, New York: Prometheus Books 2007), pp. 94-96, 177—182.

Литература

• Cavaleri F, Schöler HR (2003). «Nanog: a new recruit to the embryonic stem cell orchestra.». Cell 113 (5): 551–2. PMID 12787492.
• Constantinescu S (2004). «Stemness, fusion and renewal of hematopoietic and embryonic stem cells.». J. Cell. Mol. Med. 7 (2): 103–12. PMID 12927049.
• Pan G, Thomson JA (2007). «Nanog and transcriptional networks in embryonic stem cell pluripotency.». Cell Res. 17 (1): 42–9. DOI:10.1038/sj.cr.7310125. PMID 17211451.
• Chambers I, Colby D, Robertson M, et al. (2003). «Functional expression cloning of Nanog, a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells.». Cell 113 (5): 643–55. PMID 12787505.
• Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). «Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs.». Nat. Genet. 36 (1): 40–5. DOI:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
• Clark AT, Rodriguez RT, Bodnar MS, et al. (2004). «Human STELLAR, NANOG, and GDF3 genes are expressed in pluripotent cells and map to chromosome 12p13, a hotspot for teratocarcinoma.». Stem Cells 22 (2): 169–79. PMID 14990856.
• Hart AH, Hartley L, Ibrahim M, Robb L (2004). «Identification, cloning and expression analysis of the pluripotency promoting Nanog genes in mouse and human.». Dev. Dyn. 230 (1): 187–98. DOI:10.1002/dvdy.20034. PMID 15108323.
• Booth HA, Holland PW (2005). «Eleven daughters of NANOG.». Genomics 84 (2): 229–38. DOI:10.1016/j.ygeno.2004.02.014. PMID 15233988.
• Hatano SY, Tada M, Kimura H, et al. (2005). «Pluripotential competence of cells associated with Nanog activity.». Mech. Dev. 122 (1): 67–79. DOI:10.1016/j.mod.2004.08.008. PMID 15582778.
• Deb-Rinker P, Ly D, Jezierski A, et al. (2005). «Sequential DNA methylation of the Nanog and Oct-4 upstream regions in human NT2 cells during neuronal differentiation.». J. Biol. Chem. 280 (8): 6257–60. DOI:10.1074/jbc.C400479200. PMID 15615706.
• Zaehres H, Lensch MW, Daheron L, et al. (2005). «High-efficiency RNA interference in human embryonic stem cells.». Stem Cells 23 (3): 299–305. DOI:10.1634/stemcells.2004-0252. PMID 15749924.
• Hoei-Hansen CE, Almstrup K, Nielsen JE, et al. (2005). «Stem cell pluripotency factor NANOG is expressed in human fetal gonocytes, testicular carcinoma in situ and germ cell tumours.». Histopathology 47 (1): 48–56. DOI:10.1111/j.1365-2559.2005.02182.x. PMID 15982323.
• Hyslop L, Stojkovic M, Armstrong L, et al. (2006). «Downregulation of NANOG induces differentiation of human embryonic stem cells to extraembryonic lineages.». Stem Cells 23 (8): 1035–43. DOI:10.1634/stemcells.2005-0080. PMID 15983365.
• Oh JH, Do HJ, Yang HM, et al. (2005). «Identification of a putative transactivation domain in human Nanog.». Exp. Mol. Med. 37 (3): 250–4. PMID 16000880.
• Boyer LA, Lee TI, Cole MF, et al. (2005). «Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells.». Cell 122 (6): 947–56. DOI:10.1016/j.cell.2005.08.020. PMID 16153702.
• Kim JS, Kim J, Kim BS, et al. (2006). «Identification and functional characterization of an alternative splice variant within the fourth exon of human nanog.». Exp. Mol. Med. 37 (6): 601–7. PMID 16391521.
• Darr H, Mayshar Y, Benvenisty N (2006). «Overexpression of NANOG in human ES cells enables feeder-free growth while inducing primitive ectoderm features.». Development 133 (6): 1193–201. DOI:10.1242/dev.02286. PMID 16501172.
• New York Times "He has now applied the technique to human cells, starting with embryonic stem cells. The cells, he and colleagues say in the current issue of Cell, are controlled by a triumvirate of three transcription factors, known as oct4, sox2 and nanog.
• MIT «The transcription factors Oct4, Sox2, and Nanog have essential roles in early development and are required for the propagation of undifferentiated embryonic stem (ES) cells in culture. To gain insights into transcriptional regulation of human ES cells, we have, in collaboration with the Young lab, identified Oct4, Sox2, and Nanog target genes using genome-scale location analysis. We found, surprisingly, that Oct4, Sox2, and Nanog co-occupy a substantial portion of their target genes. These target genes frequently encode transcription factors, many of which are developmentally important homeodomain proteins. Our data also show that Oct4, Sox2, and Nanog collaborate to form regulatory circuitry in ES cells consisting of autoregulatory and feedforward loops.»
• Young Lab- Core Transcriptional Regulatory Circuitry in Human Embryonic Stem Cells