Лавомакс

Тилорон

Тилоро́н (2,7-Бис(2-диэтиламиноэтокси)флюорен-9-он) — синтетическое низкомолекулярное соединение, индуктор интерферона. Является действующим веществом нескольких пероральных лекарственных препаратов.

• Синонимы: тилорона гидрохлорид, Tilorone hydrochloride; торговые наименования: Амиксин, Лавомакс, Тилаксин.

Зарегистрирован в России и Украине в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата.^[1][2] Сведения о регистрации тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.^[3]

Нозологическая классификация

Нозологическая классификация (МКБ-10): ^[4][5]

• A55 Хламидийная лимфогранулема (венерическая).
• A56 Другие хламидийные болезни, передающиеся половым путем.
• A70-A74 Другие болезни, вызываемые хламидиями.
• B00 Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex].
• B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster].
• B19 Вирусный гепатит неуточненный.
• B25 Цитомегаловирусная болезнь.
• G04 Энцефалит, миелит и энцефаломиелит.
• G04.8 Другой энцефалит, миелит и энцефаломиелит.
• G35 Рассеянный склероз.
• J00-J06 Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей.
• J11 Грипп, вирус не идентифицирован

Фармакологическая информация

Согласно информации из вкладыша к выпускаемым на основе тилорона препаратам (Лавомакс^[4] и Амиксин^[5]), препарат у взрослых показан при следующих заболеваниях: вирусный гепатит А, В, С; герпетическая и цитомегаловирусная инфекция; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; лечение и профилактика гриппа и ОРВИ. У детей старше 7 лет показан для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, детский возраст до 7 лет.^[4][5]

Побочные действия

Диспептические явления, кратковременный озноб, аллергические реакции.^[4][5]

Взаимодействие

Совместим с антибиотиками и другими ЛС для лечения вирусных и бактериальных заболеваний.^[4][5]

Способ применения и дозы

Внутрь, после еды. Доза, периодичность приема и продолжительность курса лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний; средние разовые дозы для взрослых — 0,125-0,25 г, для детей старше 7 лет — 0,06 г.^[4][5]

Меры предосторожности

Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.^[4][5]

История создания

Публикации, связанные с экспериментальным изучением тилорона в США, датируются 1970-м годом.^[6] В 1970-х годах тилорон также изучался в СССР, в Физико-химическом институте АН УССР (ныне - Физико-химический институт им. А. В. Богатского НАН Украины), Одесса.

Механизм действия

Индукция интерферона

Тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона. ^[7],^[8] Относительно индукции интерферона у людей имеются противоречивые сведения. Так, в ряде обзорных работ упоминается, что тилорон не индуцирует интерферон у приматов, в том числе и людей. С другой стороны, было показано.^[9], что тилорон (в виде лекарственного препарата "Амикисн") приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона, однако у лиц с низкими фоновыми его значениями. Возможно, различие результатов, полученных в разных странах в разное время объясняется различием применяемых дозировок. Тилорону, как и другим индукторам интерферона свойственно явление гипореактивности – снижение уровня синтеза интерферона в ответ на повторное введение индуктора через короткий интервал времени.^[10]. Гипореактивность преодолевается введением простагландинов, в частности E2.^[11].

Противовирусная активность тилорона не всегда коррелирует со стимуляцией выработки интерферона.^[12] При пероральном введении мышам в дозах 50 и 125 мг/кг тилорон обеспечивает 80 - 90% защиту животных от 10 - 100 LD50 вируса лихорадки долины Рифт при 100 % смертности животных в контроле; титры индуцируемого контроля при этом достигают 640. При внутримышечном введении выживаемость животных составляет всего 20 %, а титры интерферона мало отличаются от контроля (корреляция уровня индукции и противовирусного действия). В липосомальной же форме при пероральном введении и титры интерферона и степень противовирусной защиты низки. Внутримышечное введение липосомальной формы тилорона обеспечивает высокий уровень защиты (90 %) при низких (до 20) титрах интерферона, причем острая токсичность препарата снижается практически в 3 раза.^[13] Эти закономерности в индукции интерферона и уровнях противовирусной защиты указывают на наличие нескольких несвязанных между собой механизмов реализации противовирусного действия.

Тилорон подавляет клеточный иммунитет и стимулирует гуморальный.^[14] Применение тилорона приводит к исчерпыванию запаса лимфоцитов в селезенке крыс ^[15], и, как реакция на это — последующая пролиферация В-лимфоцитов, до тех пор, пока количество лимфоцитов не возобновится. Таким образом, тилорон приводит к смещению равновесия между Т- и В-лимфоцитами. Это может быть использовано в поддерживающей терапии при трансплантации.^[16]

Тилорон демонстрирует противовоспалительные свойства, однако механизм действия не изучен.^[16] Но, по-видимому, противовоспалительные свойства не связаны со стимуляцией выработки интерферона.^[17]

Тилорон также рассматривается как потенциальный антиканцероген, но только при некоторых видах рака вирусной природы. Вероятно, что механизм действия базируется на относительно специфичном подавлении работы ДНК-полимеразы в опухолевых клетках. Однако терапия требует высоких доз, которые сопряжены с серьезными побочными действиями. Для изучения природы требуются дополнительные исследования.^[16]

Регистрация в качестве лекарственного препарата

Поиск по базам данных зарегистрированных лекарственных средств государственных управлений по санитарному надзору за медикаментов различных стран, в частности, австралийской Therapeutic Goods Administration TGA, бразильской Sanitary Surveillance Agency SSA, State Food and Drug Administration P.R Cina SFDA, European Medicines Agency EMEA, U.S. Food and Drug Administration FDA — показал, что регистрации медицинских препаратов, содержащих тилорон, по состоянию на март 2009 года не обнаружено.

На Украине препарат Амиксин с действующим веществом тилорон, зарегистрирован Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения DSLZ, в России Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития roszdravnadzor и рекомендован для лечения широкого спектра вирусных инфекций, а также для сезонной профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

Согласно заключения российских ученых, ^[18] которые занимались изучением клинической эффективности применения амиксина для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ, амиксин рекомендуется для внедрения в медицинскую практику при планировании и реализации профилактических программ против гриппа и других ОРВИ.

Исследования тилорона

Экспериментальные исследования безопасности

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением способны вызывать клеточный липидоз — нарушение обмена жиров в клетках.^[19] В экспериментах было показано, что тилорон вызывает фосфолипидоз — накопление липидов с последующим жировым перерождением — в печени и сетчатке глаза у лабораторных животных.^[20][21]

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон влияет на углеводный обмен, вызывая накопление гликозаминогликанов в клетках, приводя к заболеваниям — мукополисахаридозам (муковисцидоз). ^{[22] [21]}

Остеопения

Поскольку врожденный муковисцидоз приводит в поражению кости, на крысах провелись дополнительные эксперименты с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахароз подобные эффекты. Эксперименты подтвердили развитие остеопении у крыс, получивших дозу тилорона в расчете 60-80 мг/кг. [1]

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности.^[23][24]

Другие побочные эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3 – 100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2 – 4 недели у мышей, крыс, собак или через 3 – 12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами. ^[25]

Исследования безопасности у человека

Офтальмо-патология

В небольшом исследовании, включавшем 14 пациентов, которым назначался тилорон, у двух из них (полученные дозы составили 152 и 189 г - соответствует 1216 и 1512 таблеткам "Амиксин IC", соответственно, при рекомендованом 80 - 100 таблеток в год) препарат вызвал поражение глаз — ретинопатию и кератопатию, причем острота зрения не уменьшилась, а эти эффекты были постепенно обратимы после прекращения терапии.^[26][27]

Эффективность

В экспериментах на животных, введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата. [2], [3]

Однако доза тилорона, при которой у крыс наблюдалось увеличение продукции интерферона, составляла не менее 150 мг/кг веса в день.^[12] Эквивалентная эффективная доза для человека, в таком случае, может составить около 1,7 грамм в день^[28], что примерно в 10-30 раз больше той, которая рекомендуется производителем.

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге [29] рандомизированное исследование с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими из всех исследованных лекарственных средств.^[30]

Взаимодействие тилорона и других лекарственных средств

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон способен влиять на активность ферментной системы — цитохрома Р450.^[31] Таким образом, существует риск нежелательных взаимодействий тилорона с другими лекарствами, которые влияют на этот фермент, из которых многие применяются для лечения инфекционных заболеваний — например, рифампицин (для лечения туберкулеза) и антиретровирусные препараты (для лечения ВИЧ-инфекции), а также с оральными контрацептивами. Ввиду отсутствия детальных данных о взаимодействии тилорона с этими и некоторыми другими лекарствами, их одновременное применение может быть опасным.

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может вариировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества процианамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования, что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид)и другие. ^[32]

Исследования в СНГ

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение об единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших амиксин 0,06 г на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАКом Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений (авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идет о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей может свидетельствовать о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона).^[33]

Результаты первых клинических испытаний тилорона в виде фармацевтического препарата — амиксина, в качестве противовирусного препарата в реферируемых медицинских журналах датируются 2001 годом.

Впервые препарат амиксин протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) в целях профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявнений сиптомов ОРВИ в 3.4 раза. ^[34].

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и Украине клинических испытаниях тилорона. Общим признаком этих исследований является небольшое количество наблюдений, отсутствии рандомизации и плацебо-контроля, и/или использовании нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу). ^[35], ^[36], ^[9]

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.^[35]

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций ^[37] и цистита ^[38]. Наблюдалось ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведенных в некоторых медицинских вузах Украины опубликованы не в научной медицинской периодике, а публикуются на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы» [4].

Маркетинг

Компания—производитель препарата Амиксин, продвигая его на украинский и российский рынки, активно использует средства массовой информации. Однако данные, которые представители компании предоставляют в СМИ, не всегда соответствуют данным научных исследований. Например, утверждение о том, что «Особенностью АМИКСИНА является практически полное отсутствие серьезных побочных реакций»[5], противоречит сведениям, полученным в ходе изучения препарата (см. раздел Исследования тилорона).

Также, утверждение, что препарат был «разработан в Физико-химическом институте им. А. В. Богатского в 1970-е годы по заданию спецслужб СССР»,^[39] противоречит факту публикаций о тилороне в научной периодике США в уже 1970-м году^[6].

Источники информации

1. ↑ АМИКСИН - AMIXIN - AMIKSIN - Противовирусный и иммуномодулирующий препарат. Индуктор синтеза интерферона - Cправочник Видаль Vidal - Описание.
2. ↑ ИнтерХим.
3. ↑ См. Тилорон#Регистрация в качестве лекарственного препарата
4. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Медицинская библиотека. Лавомакс. Инструкция по применению..
5. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Медицинская библиотека. Амиксин. Инструкция по применению..
6. ↑ ^{1 2} Gerald D. Mayer and Russell F. Krueger. Tilorone Hydrochloride: Mode of Action. Science 18 September 1970: Vol. 169. no. 3951, pp. 1214—1215 DOI: 10.1126/science.169.3951.1214
7. ↑ Mayer GD, Krueger RF (Sep 1970). "Tilorone hydrochloride: mode of action.". 169 (951): 1214-5. PMID 4317924.
8. ↑ Stringfellow,D.A., Glasgow,L.A. (Aug 1972). "Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent". Antimicrob.Agents Chemother. 2 (2): 73-78. PMID 4670490.
9. ↑ ^{1 2} Sel'kova EP, Semenenko TA, Nosik NN, Iudina TI, Amarian MP, Lavrukhina LA, Pantiukhova TN, Tarasova GIu (2001). "[Effect of amyxin--a domestic analog of tilorone--on characteristics of interferon and immune status of man]" (in Russian). Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (4): 31–5. PMID 11569258.
10. ↑ Stringfellow,D.A. (1981). "[Induction of interferon with low molecular weight compounds: fluorenone esters, ethers (tilorone), and pyrimidinones]". [Methods Enzymol] 78: 262–84. PMID 6173601.
11. ↑ Stringfellow,D.A. (1980). "[Antiviral and interferon-inducing properties of interferon inducers administered with prostaglandins]". [Antimicrob Agents Chemother] 17 (3): 455–60. PMID 6158913.
12. ↑ ^{1 2} Giron DJ, Schmidt JP, Pindak FF (January 1972). "Tilorone hydrochloride: lack of correlation between interferon induction and viral protection". Antimicrob. Agents Chemother. 1 (1): 78–9. PMID 4670433.
13. ↑ Litvinova L. A. , Lyakhov S. A. , Andronati S. A., Berezina L. K., Nosik N. N. (2000). "Biological Activity of the Liposomal Form of Amixin". Pharmaceutical Chemistry Journal 34 (12): 663-665.
14. ↑ Collins FM (October 1980). "Mechanism of cellular suppression induced by oral tilorone treatment of mice". Infect. Immun. 30 (1): 289–96. PMID 6777302.
15. ↑ Levine S, Sowinski R, Albrecht WL (April 1977). "T-Lymphocyte depletion induced in rats by analogs of tilorone hydrochloride". Toxicol. Appl. Pharmacol. 40 (1): 137–45. PMID 301296.
16. ↑ ^{1 2 3} Michael Türck, Prof. Dr. Joachim E. Schultz (1981). "Immunstimulation". Pharmazie in unserer Zeit 10 (2): 33 - 40. DOI:10.1002/pauz.19810100201.
17. ↑ Hiyama Y, Kuriyama K (July 1991). "Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity". Agents Actions 33 (3-4): 229–32. PMID 1719782.
18. ↑ Организационно-методические подходы к совершенствованию профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ - Медицинский портал - Справочник для специалистов.
19. ↑ Halstead BW, Zwickl CM, Morgan RE, Monteith DK, Thomas CE, Bowers RK, Berridge BR (2006). "A clinical flow cytometric biomarker strategy: validation of peripheral leukocyte phospholipidosis using Nile red". J Appl Toxicol 26 (2): 169–77. DOI:10.1002/jat.1120. PMID 16278808.
20. ↑ Bredehorn T, Duncker GI (April 2000). "[Tilorone-induced functional changes in the rat retina]" (in German). Klin Monatsbl Augenheilkd 216 (4): 219–22. PMID 10820707.
21. ↑ ^{1 2} Prokopek M (November 1991). "The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats. Biochemical investigations". Biochem. Pharmacol. 42 (11): 2187–91. PMID 1720315.
22. ↑ Fischer J, Lüllmann H, Lüllmann-Rauch R (December 1996). "Drug-induced lysosomal storage of sulphated glycosaminoglycans". Gen. Pharmacol. 27 (8): 1317–24. PMID 9304401.
23. ↑ Terry RD, Marks TA, Hamilton RD, Pitts TW, Renis HE (September 1992). "Prevention of tilorone developmental toxicity with progesterone". Teratology 46 (3): 237–50. DOI:10.1002/tera.1420460307. PMID 1523581.
24. ↑ Thomas A. Marks‌, Daniel L. Black‌ and Roger D. Terry (1994). "Counteraction of the Embryolethal Effects, But Not the Maternal Toxicity, of Bropirimine and Tilorone by Coadministration of Indomethacin". International Journal of Toxicology 13 (2): 93-102.
25. ↑ Rohovsky MW, Newberne JW, Gibson JP (1970). "Effects of an oral interferon-inducer on the hematopoietic and reticuloendothelial systems.". Toxicol. Appl. Pharmacol. 17 (2): 556–8. DOI:10.1016/0041-008X(70)90215-2. PMID 4990538.
26. ↑ Weiss JN, Ochs AL, Abedi S, Selhorst JB (December 1980). "Retinopathy after tilorone hydrochloride". Am. J. Ophthalmol. 90 (6): 846–53. PMID 7446671.
27. ↑ Weiss JN, Weinberg RS, Regelson W (January 1980). "Keratopathy after oral administration of tilorone hydrochloride". Am. J. Ophthalmol. 89 (1): 46–53. PMID 6243446.
28. ↑ FDA/CBER - Draft Guidance for Industry and Reviewers: Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Проверено 5 марта 2009.
29. ↑ Поиск в MEDLINE по словам tilorone+randomized. Проверено 3 марта 2009.
30. ↑ Cummings FJ, Gelman R, Skeel RT, Kuperminc M, Israel L, Colsky J, Tormey D (August 1981). "Phase II trials of Baker's antifol, bleomycin, CCNU, streptozotocin, tilorone, and 5-fluorodeoxyuridine plus arabinosyl cytosine in metastatic breast cancer". Cancer 48 (3): 681–5. PMID 6166363.
31. ↑ Mannering GJ, Renton KW, el Azhary R, Deloria LB (1980). "Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems". Ann. N. Y. Acad. Sci. 350: 314–31. PMID 6940467.
32. ↑ Svensson CK, Knowlton PW (June 1989). "Effect of the immunomodulator tilorone on the in vivo acetylation of procainamide in the rat". Pharm. Res. 6 (6): 477–80. PMID 2474808.
33. ↑ Балаболкин И.И., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей.. Проверено 10 апреля 2009.
34. ↑ Sel'kova EP, Iakovlev VN, Semenenko TA, Filatov NN, Gotvianskaia TP, Danilina GA, Pantiukhova TN, Nikitina GIu, Tur'ianov MKh (2001). "[Evaluation of amyxin effect in prophylaxis of acute respiratory viral infections]" (in Russian). Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (3): 42–6. PMID 11550558.
35. ↑ ^{1 2} Maev IV, Grigorian SS, Gadzhieva MG, Ovchinnikova NI, Ospel'nikova TP, Kaziulin AN (2002). "[Interferon status of patients with non-specific ulcerous colitis and its correction with interferon inducers]" (in Russian). Ter. Arkh. 74 (2): 31–5. PMID 11899820.
36. ↑ Selkova EP, Tur'ianov MC, Pantiukhova TN, Nikitina GI, Semenenko TA (2001). "[Evaluation of amixine reactivity and efficacy for prophylaxis of acute respiratory tract infections]" (in Russian). Antibiot. Khimioter. 46 (10): 14–8. PMID 11881188.
37. ↑ Leont'ev IG (2007). "[Lavomax in outpatient treatment of urogenital chlamidiasis in males]" (in Russian). Urologiia (5): 58, 60–3. PMID 18254228.
38. ↑ (2008) "[Lavomax treatment of chronic cystitis]" (in Russian). Urologiia (5): 19–24. PMID 19069490.
39. ↑ Мафія фармацевтів — проти: Аміксин — «Высокий замок», 07.12.2006 № 228(3391)