Болезнь Крона

Болезнь Крона
Специфическая гранулёма в стенке толстой кишки. Хорошо видны гигантские, многоядерные клетки типа Пирогова-Лангханса
МКБ-10	K50.50.
МКБ-9	555555
OMIM	266600	266600
DiseasesDB	3178	3178
MedlinePlus	000249	000249
eMedicine	med/477	med/477

Болезнь Крона (англ. Crohn's disease, син. — гранулематозный энтерит, регионарный энтерит, трансмуральный илеит, терминальный илеит) — хроническое неспецифическое гранулематозное воспаление желудочно-кишечного тракта, которое может поражать все его отделы, начиная от полости рта и заканчивая прямой кишкой, с преимущественным, всё же, поражением терминального отрезка подвздошной кишки и илеоколитом в 50 % случаев. Характеризуется трансмуральным, то есть затрагивает все слои пищеварительной трубки, воспалением, лимфаденитом, образованием язв и рубцов стенки кишки. Вместе с имеющим много общих патофизиологических и эпидемиологических характеристик язвенным колитом, образует группу — воспалительная болезнь кишечника (англ.).

История

Болезнь названа в честь американского гастроэнтеролога Баррила Бернарда Крона, который в 1932 году, вместе с двумя коллегами — Леоном Гинзбургом и Гордоном Д. Оппенгеймером — опубликовал первое описание 14 случаев заболевания^[1].

Причины

Ген NOD2 (CARD15)

До настоящего времени точная причина болезни Крона остаётся неизвестной. Среди причин называются наследственные или генетические, инфекционные, иммунологические факторы.

• Генетические факторы: частое выявление болезни у однояйцевых близнецов и у родных братьев. Примерно в 17 % случаев больные имеют кровных родственников, также страдающих этим заболеванием. Частое сочетание болезни Крона и болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит). Однако прямая связь с каким-либо HLA антигеном (человеческий лейкоцитарный антиген) ещё не найдена. Выявлена повышенная частота мутации гена CARD15 (ген NOD2). Ген CARD15 кодирует белок, содержащий домен активации каспазы (caspase recruitment domain-containing protein 15). Многие генетические варианты CARD15 влияют на аминокислотные последовательности в лейцин-обогащенных повторах или в соседних областях белка. Белок CARD15 благодаря наличию лейцин-обогащённых повторов активизирует ядерный транскрипционный фактор NF-kB. Лейцин-обогащенные повторы также действуют как внутриклеточные рецепторы для компонентов болезнетворных микробов. Обычно выделяют четыре варианта (Arg702Trp, Gly908Arg, ins3020C, IVS8+158), связанных с повышенным риском болезни Крона. Судя по выборкам bp европейских популяций, каждый из этих вариантов встречается не более чем у 5 % населения. Однако к настоящему времени известно не менее 34 вариантов гена. По крайней мере 25 из этих 34 вариантов связаны с болезнью Крона.
• Инфекционные факторы: их роль не подтверждена полностью, но введение смывов кишечника лабораторным крысам иногда позволяет вызвать болезнь у последних. Высказывались предположения о вирусной или бактериальной природе (в том числе и о влиянии бактерии псевдотуберкулёза), но они так и не были подтверждены.
• Иммунологические факторы: системное поражение органов при болезни Крона наталкивает на аутоиммунную природу заболевания. У пациентов обнаруживают патологически высокое число T-лимфоцитов, антитела к кишечной палочке, белку коровьего молока, липополисахаридам. Из крови больных в периоды обострений выделены иммунные комплексы. Существуют нарушения клеточного и гуморального иммунитета, но скорее всего они носят вторичный характер. Возможный механизм нарушений — это наличие какого-то специфического антигена в просвете кишки/крови больных, приводящего к активации T-лимфоцитов, клеточных макрофагов, фибробластов — к выработке антител, цитокинов, простагландинов, свободного атомарного кислорода, которые и вызывают различные тканевые повреждения.

Эпидемиология

Случаи болезни описаны повсеместно, однако наиболее часто она встречается в северной Европе и северной Америке (всего около 300000 больных в северной Америке). Каждый год регистрируются 2-3 новых случая на 100000 человек. Болезнь у большинства больных начинается между 15 — 35 годами жизни, но есть и второй пик повышенной заболеваемости — после 60 лет. Люди белой расы болеют наиболее часто по сравнению с африканцами или азиатами. Повышенная частота отмечается у ашкеназских евреев — примерно в 6 раз чаще, чем у других этнических групп. Соотношение мужчины: женщины примерно 1,1-1,8:1 (мужчины чаще).

Патологическая анатомия

Болезнь Крона может поражать любой отдел пищеварительного тракта, но всё же в 2/3 случаев процесс локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки и начальном отделе толстого кишечника. Характерно сегментарное поражение кишечника, имеющее чёткую границу с соседними здоровыми отрезками. Стенка утолщена, просвет сужен, кишка расширена перед поражённым участком. Слизистая оболочка с многочисленными продольными, щелевидными язвами и поперечными трещинами, бугристая, имеет вид «булыжной мостовой». В некоторых случаях происходит перфорация язв с образованием внутрибрюшинных абсцессов и свищей. Свищи могут сообщаться с петлями кишечника и окружающими органами (мочевой пузырь, матка и влагалище у женщин, кожа).
Микроскопически во всей толще кишки воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Образуются характерные гранулёмы из эпителиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса. Творожистый некроз в гранулёмах не наблюдается, что сближает их с саркоидозными гранулёмами.
В результате хронического воспаления развивается рубцовая ткань, что приводит к стенозу просвета кишки.
Для болезни Крона характерно поражение лимфатических узлов, в них лимфомакрофагальная гиперплазия и эпителиоидные гранулёмы.

Некоторые микроскопические различия болезни Крона и язвенного колита

Болезнь Крона	Язвенный колит
Трансмуральное воспаление	Воспаление слизистой (возможно трансмуральное воспаление при высокой активности язвенного колита)
Гранулёмы в стенке кишки и лимфатических узлах (или микрогранулемы)	Отсутствие гранулём (редко гранулёмы, связанные с криптами при высокой активности заболевания)
Абсцессы крипт встречаются редко	Абсцессы крипт обычная находка
Число бокаловидных клеток в норме	Уменьшение бокаловидных клеток
Слизистая утолщена или норма	Слизистая оболочка истончена
Поверхностный эпителий в норме	Поверхностный эпителий уплощен
Отсутствие псевдополипов слизистой	Псевдополипы слизистой
Фиброз подслизистой достаточно часто	Фиброза подслизистой оболочки как правило нет

Типы по локализации

Типичные локализации болезни Крона

• Илеоколит — наиболее распространённая форма, поражение подвздошной и толстой кишки.
• Илеит — изолированное поражение подвздошной кишки.
• Желудочно-дуоденальная форма — с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки.
• Еюноилеит — в процесс вовлечены тощая и подвздошная кишка.
• Болезнь Крона толстой кишки — изолированное поражение толстого кишечника.

Классификация по Bocus (1976)

1. еюнит
2. илеит
3. еюноилеит
4. энтероколит
5. гранулематозный колит
6. поражение анальной области
7. панрегиональное поражение кишечника с вовлечением верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (желудка, двенадцатиперстной кишки)

Классификация по В. Д. Фёдорову, М. X. Левитану (1982)

1. энтерит
2. энтероколит
3. колит

Венская классификация болезни Крона (1998) с Монреальской ее модицикацией (2005) рекомендована Европейским обществом по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) и основана на выделении различных вариантов болезни Крона в зависимости от локализации воспалительного процесса, фенотипа заболевания и возраста больных.

• 1) Возраст больного - это возраст, когда диагноз болезни Крона был впервые окончательно установлен рентгенологически, эндоскопически, гистологически или оперативным путем:

A1 - 16 лет или младше А2 - 17 – 40 лет А3 - старше 40 лет

• 2) Локализация воспалительного процесса - оценивается весь вовлеченный сегмент (сегменты) ЖКТ в любое время перед первой резекцией. Минимальная степень вовлечения: любое афтозное повреждение или изъязвление. Недостаточна гиперемия и отек слизистой оболочки. Для классификации по локализации требуются обследования и тонкой и толстой кишки:
• L1 - терминальный илеит - болезнь ограничена пределами подвздошной кишки (нижняя треть тонкой кишки) с или без проникновения в слепую кишку
• L2 - колит - любая локализация в толстой кишке между слепой кишкой и прямой кишкой без вовлечения тонкой кишки или верхнего отдела ЖКТ
• L3 - илеоколит - поражение терминального отдела с или без вовлечения слепой кишки и любая локализация между восходящим отделом толстой кишки и прямой кишкой
• L4 - верхний отдел ЖКТ - проксимальнее терминального отдела (исключая полость рта), независимо от дополнительного вовлечения терминального отдела подвздошной кишки или толстой кишки

Сочетание локализаций: L1+L4, L2+L4,L3+L4

• 3) Фенотип (форма) заболевания.
• Воспалительная форма (В1)- воспалительный характер течения заболевания, которое никогда не было осложненным. Может сочетаться с перианальной болезнью Крона (+ перианальный свищ или абсцесс)
• Стенозирующая или стриктурирующая форма (В2) - сужение стенки кишки при рентгенологическом исследовании, эндоскопии или хирургическом+гистологическом методах, с престенотическим расширением или симптомами обструкции. Может сочетаться с перианальной болезнью Крона (+ перианальный свищ или абсцесс)
• Пенетрирующая или свищевая форма (В3) - возникновение интраабдоминальных свищей, воспалительной массы и/или абсцесса в любое время в течении болезни, исключая послеоперационные интраабдоминальные осложнения. Может сочетаться с перианальной болезнью Крона (+ перианальный свищ или абсцесс). При наличии у пациента и стриктуры, и свищей в диагнозе указывается свищевая форма.
• 4) Классификации по активности (тяжести) заболевания: оценивается путем расчета индекса активности болезни Крона, индекса Беста (CDAI). В течение 7 дней определяются частота жидкого и кашеобразного стула, боли в животе, общее самочувствие, наличие внекишечных проявлений, свищей, анальной трещины, лихорадки выше 37,8 С, масса тела, прием антидиарейных препаратов, наличие инфильтрата в брюшной полости и уровень гематокрита

• Легкая – индекс Беста (или CDAI) от 150 до 220 баллов
• Умеренная - CDAI от 220 до 450 баллов
• Высокая - CDAI выше 450 баллов
• Ремиссия – менее 150 баллов
• Обострение – возобновление клинической симптоматики заболевания, CDAI более 150 баллов
• Рецидив – возобновление клинической симптоматики лабораторно-инструментальные признаки обострения после хирургического вмешательства

Клиническая картина

Клиническая картина очень разнообразна и во многом зависит от локализации, тяжести, продолжительности и наличия рецидивов болезни.

• Общие симптомы: слабость, усталость, повышение температуры, часто волнообразного характера.
• «Кишечные» симптомы: боль в животе, часто симулирующая острый аппендицит, понос, анорексия, тошнота, рвота, вздутие кишечника, потеря веса.

Потеря веса наблюдается у значительного количества больных и обусловлена сначала анорексией и усилением боли после приёма пищи, а в запущенных случаях и синдромом нарушения всасывания в кишечнике, развивающемся как после хирургических вмешательств, так и в результате протяженности процесса.
Нарушается всасывания жиров, белков, углеводов и витаминов (B₁₂ и A, D). У больных с протяженным или множественным поражением, со свищами между тонким и толстым кишечником развивается выраженная стеаторея. У больных с локализацией процесса в илеоцекальном углу заболевание может начаться с высокой температуры, боли в правой подвздошной области, появления там же пальпируемой массы, что может вести к ложному диагнозу аппендицита и неоправданной операции.
Клиническое исследование при первом обращении не очень информативно, единичные находки — афтозный стоматит, чувствительность и пальпируемая масса в правой подвздошной области, свищи и абсцессы в области заднепроходного отверстия. Гораздо больший интерес представляют внекишечные проявления, многочисленные и разнообразные.

Частота жалоб/симптомов в %
Боль в животе	87%
Диарея	66%
Потеря веса	55%
Потеря аппетита (анорексия)	37%
Повышение температуры	36%
Рвота	35%
Усталость	32%
Тошнота	30%
Острый живот	25%
Свищи	15%

Внекишечные проявления

При болезни Крона в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы с развитием:

• Глаза: — конъюнктивит, кератит, увеит
• Полость рта: — афтозный стоматит
• Суставы — моноартрит, анкилозирующий спондилит
• Кожа — Узловая эритема, ангиит, гангренозная пиодермия
• Печень-желчевыводящие пути — Жировая дистрофия печени, склерозирующий холангит, хололитиаз, цирроз, холангиокарцинома.
• Почки — нефролитиаз, пиелонефрит, цистит, гидронефроз, амилоидоз почек
• Кишечник — при колите существует повышенная вероятность развития карциномы толстого кишечника

Хирургические осложнения

• Прободение стенки кишки с развитием внутрибрюшинных абсцессов, перитонита, внутренних и наружных свищей, стриктур, брюшных спаек
• Хроническое воспаление и развитие рубцовой ткани приводит к сужению просвета кишки и кишечной непроходимости
• Язвы слизистой ведут к повреждению сосудов и кровотечению в просвет кишечника.
• Токсический мегаколон в редких случаях, (реже чем при язвенном колите)
• Свищевые ходы в мочевой пузырь или матку вызывают инфекции, выделение воздуха и кала из мочевого пузыря или влагалища

Диагностические исследования

Терминальный илеит при болезни Крона

• Кровь — нормохромная-гипохромная, нормоцитарная анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ и С-реактивного белка. Возможно снижение железа, фолиевой кислоты, витамина B₁₂, гипоальбуминемия, как результат нарушения всасывания в кишечнике. В последнее время в Европе и в ряде городов России в качестве высокочувствительного и специфического показателя применяется определение уровня кальпротектина в кале.

Кальпротектин — белок, продуцируемый нейтрофилами слизистой оболочки кишечника. Его уровень повышен при болезни Крона и язвенном колите, кроме того этот показатель повышен при инфекционных поражениях кишечника, онкологических заболеваниях. Высокий уровень кальпротектина отражает активность воспаления в слизистой оболочке кишечника, а также является предиктором близкого обострения у пациентов с болезнью Крона в фазе ремиссии. Редко при наличии активности болезни Крона уровень кальпротектина остается нормальным. По всей видимости, это связано с преимущественным поражением подслизистой и/или мышечной оболочки кишки, где нет нейтрофилов, продуцирующих кальпротектин.

• Проведение посевов крови и кала обязательно в случае септических состояний
• Колоноскопия и эндоскопия c биопсией подтверждают диагноз гистологически. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики болезни Крона является проведение илеоколоноскопии (то есть осмотра всей толстой кишки и терминального, конечного, отдела подвздошной кишки), поскольку это заболевание поражает не только толстую кишку, но и вышележащие отделы. Обязательным условием является забор множественных биоптатов из всех отделов толстой кишки (не менее 2-х) и подвздошной кишки (как пораженных, так и интактных) с последующим гистологическим исследованием биоптатов. Важным является запись исследования на дисковый носитель, что в дальнейшем является своеобразным «вещественным доказательством» при наличии спорного диагноза. Наличие видеозаписи позволяет не проводить повторное исследование пациенту без необходимости. Особо следует отметить необходимость проведения илеоколоноскопии с гистологическим исследованием биоптатов до начала лечения (если это позволяет состояние пациента), чтобы не «смазать» эндоскопическую и морфологическую картину. Значимым прогрессом в диагностике болезни Крона тонкой кишки является использование эндокапсулы, что позволяет осмотреть тонкую кишку, однако при этом отсутствует возможность забора биоптата.
• Обзорная рентгенограмма брюшной полости — при токсическом растяжении покажет вздутие петель кишок, большое количество воздуха в их просвете.
• Рентгенологическое исследование кишечника с контрастным веществом (барием, гастрографином) помогает выявить асимметричные участки слизистой, места сужений и вздутий, глубокие язвы
• Компьютерная томография и УЗИ полезны в случае когда имеются внутрибрюшинные абсцессы, пальпируемая масса, увеличение лимфатических узлов брыжейки
• Магнитно-резонансная томография кишечника с гидроконтрастированием (гидро-МРТ кишечника) - довольно широко используемый за рубежом метод оценки состояния тонкой и толстой кишок в России пока мало известен. Позволяет оценить протяженности поражения кишечника, наличие свищей и стриктур, увеличенных лимфоузлов. За счет накопления контраста в воспаленном сегменте кишки имеется возможность оценить локализацию воспаления в стенке кишки (слизистая оболочка или более наружные слои), а также дифференцировать "холодную" стриктуру (истинную) от воспалительной (сужение просвета на фоне отека стенки кишки). Единственным центром, в котором доступно это исследование, является ФГУ "Консультативно-диагностический центр с поликлиникой" Управления делами Президента РФ в Санкт-Петербурге.
• Определение ASCA (антител к Saccharomyces cerevisae) часто помогает подтвердить диагноз
• Электрогастроэнтерография

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз болезни Крона проводится с большим количеством инфекционных и неинфекционных хронических диарей, синдромом нарушения всасывания в кишечнике, недостаточностью питания.

Дифференциальный диагноз болезни Крона с болезнями

Инфекционной природы	Неинфекционной природы
Сальмонеллёз	Аппендицит
Шигеллёз	Ишемический колит
Колит вызванный E.coli	Радиационный колит и энтерит
Псевдотуберкулёз	Мезентериит
Псевдомембранозный колит	Лимфома кишечника
Амёбиаз	Ангиит
Гоноррейный проктит
Хламидийный проктит

Лечение

Лечение неосложнённой болезни Крона проводится фармацевтическими препаратами.

Применяются следующие лекарственные препараты:

• салицилаты (5-ASA) — сульфасалазин, месалазин, Пентаса;
• топические гормоны - буденофальк;
• глюкокортикоиды — преднизолон, метилпреднизолон;
• иммунодепрессанты — азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин;
• блокаторы фактора некроза опухоли — адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, этанерцепт, цертолизумаб пегол.

Также активно используют:

• лечение антибиотиками: (ципрофлоксацин и метронидазол) и новый антибиотик альфанормикс$;
• лечение пробиотиками (VSL#3, фекальная трансплантация живых донорских бактерий);
• витамин группы D.;
• гиперболические камеры (лечение кислородом);
• в тяжелых случаях трансплантация кишечника от донора.

Пробуют использовать^[кто?]:

• иммуномодуляторы
• плазмофарез и плазмасорбцию. Сорбенты
• Ферменты
• конъюгированная линолевая кислота

Испытывают лечение^[кто?]:

• аутологичными (собственными) стволовыми клетками (США, Англия, Испания и т.д.);
• лечение марихуаной. Активно испытывают препарат Налтрексон для лечения ВЗК (США);
• активно испытывают препарат TSO (яйца свиных глистов, DR FALK, Германия, США, Австрия, Швейцария);
• лечение стволовыми клетками (препарат полихром, США);
• нанотехнологии (препараты в минимальных количествах, т.е. точечное действие);
• вакцины от ВЗК;
• секвентирование ДНК;
• генно модифицированные бактерии для лечения ВЗК.

Травы: Алоэ, кровохлёбка, софора, пищевой ладан (Boswelia serrata), полынь, зверобой и т.д.

При наличии свищей, абсцессов, высеве патологической флоры из содержимого кишечника могут применяться антибиотики широкого спектра действия и обязательно метронидазол, клотримазол.

Следует отметить, что лечение болезни Крона в настоящее время наиболее правильно проводить, опираясь на Европейский консенсус по лечении болезни Крона. Консенсус основан на доказательной медицине.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано при осложнениях, перечисленных в секции «Хирургические осложнения». Оно не приводит к окончательному выздоровлению и направлено исключительно на устранение осложнений.

Прогноз и течение

Болезнь имеет рецидивирующее течение и почти у всех больных отмечается по крайней мере один рецидив в течение 20 лет. Это требует постоянного динамического наблюдения за пациентом для коррекции терапии и выявления осложнений заболевания. Наиболее действенной системой наблюдения считается организация Центров диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника, которые в настоящее время уже имеются в большинстве стран Европы и ряде городов России - Москва, Санкт-Петербург, Иркутск и др.
Смертность в 2 раза выше по сравнению со смертностью среди здорового населения. Большинство причин смерти связываются с осложнениями и хирургическими операциями по их поводу.

Примечания

1. ↑ Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD (2000). «Regional ileitis: a pathologic and clinical entity. 1932». Mt. Sinai J. Med. 67 (3): 263–8. PMID 10828911.

Ссылки

• Болезнь Крона — отделение колопроктологии и хирургии тазового дна РНЦХ РАМН
• Сайт о болезни Крона и язвенном колите
• Городской центр диагностики и лечения ВЗК
• Сайт о болезни Бехтерева
• Постгеномные и нанотехнологические инновации: Полиморфизмы генов предрасположенности к развитию воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)
• CARD15/NOD2
• CARD15/NOD2
• CARD15/NOD2
• CARD15/NOD2
• http://www.ccfa.org/info/about/crohns
• http://www.proctolog.ru/crone.htm
• http://www.ortho.ru/3_GKT/yazvennyi_kolit.htm
• http://www.health-ua.com/2002/10/1/kron.php
• http://www.proctolog.ru/articles_04_02.htm
• http://www.proctology.sp.ru/crohne.htm

Организации

• National Association of Colitis and Crohn’s Disease Англия
• Crohn’s and Colitis Foundation of America США
• Crohn’s and Colitis Foundation of Canada Канада
• Australian Crohn’s and Colitis Association Австралия
• Spanish Crohn’s and Colitis Association Испания

Литература

• Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит, М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001
• Белоусова Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: ООО "Издательство «Триада», 2002.
• Григорьева Г. А., Мешалкина Н. Ю. Болезнь Крона. — М.: Медицина, 2007.
• Халиф И. Л., Лоранская И. Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика и лечение. — М.: Миклош, 2004.
• Маевская М. В. Гастроэнтерология, М., 1998.
• англ. Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, McGraw-Hill, Health Professions Division
• англ. The National Medical Series for Independent Study, Allen R. Myers, M.D. Harwal Publishing
• Патологоанатомическая анатомия, Струков
• Патологическая анатомия болезней плода и ребёнка, Т. Е. Иванковская, Л. В. Леонова