PTEN

PTEN

Структура фосфатазы PTEN человека. Синим показан N-концевой фосфатазный домен, красным — С-концевой С2-домен

Обозначения
Символы	PTEN; MMAC1, PTEN1, TEP1
Entrez Gene	5728
HGNC	9588
OMIM	601728
PDB	2KYL 1D5R, 2KYL
RefSeq	NM_000314
UniProt	P60484
Другие данные
Шифр КФ	3.1.3.67
Локус	10-я хр., 10q23.31

PTEN (англ. phosphatase and tensin homolog) — фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, продукт гена PTEN, опухолевый супрессор. Субстратами этой фосфатазы могут быть как белки, так и фосфатидилинозитол-3-фосфаты.

История открытия и структура гена

В 1980-х годах было обнаружено, что в ряде злокачественных опухолей головного мозга, мочевого пузыря и предстательной железы происходит частичная или полная потеря 10-й хромосомы^[1]. Однако только в 1997 году новый ген-супрессор опухолей PTEN был картирован в локусе 10q23.3 и было установлено, что он потенциально кодирует тирозиновую фосфатазу^[2][3][4]. Было установлено, что этот ген часто претерпевает мутации при различных видах спорадического рака, а также в случае наследственной предрасположенности к нему^[5][6].

Последующие эксперименты на мышах, у которых этот ген был нокаутирован, показали важную роль PTEN в подавлении роста опухолей некоторых тканей, в работе сердца и мозга, метаболизме глюкозы, а также в дифференцировке и пролиферации Т- и В-лимфоцитов^[7].

Ген PTEN имеет размер 105 тысяч пар оснований и содержит 9 экзонов^[8].

Структура белка

Фосфатаза PTEN состоит из 403 аминокислотных остатков и содержит аминокислотный мотив (I/V)HCXAGXXR(S/T)G (где Х — любая аминокислота), характерный для тирозиновых протеинфосфатаз и фосфатаз двойной субстратной специфичности. PTEN содержит следующие структурные компоненты: короткий N-концевой домен связывания фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PBD, 1—13 а. о.), фосфатазный домен (14—185 а. о.), домен C2 (190—350 а. о.), C-концевой домен (351—400 а. о.) и мотив, связывающий PDZ-домен (401—403 а. о.)^[8].

N-концевой фрагемент PTEN имеет голомогическое сходство по аминокислотной последовательности с актинсвязывающим белком тензином 1 (TNS1), откуда эта фосфатаза и получила своё название. Фосфатазный домен состоит из пятицепочечного β-листа, окружённого двумя α-спиралями с одной стороны и четырьмя — с другой. Домен C2 представляет собой β-сэндвич из двух антипараллельных β-листов с двумя короткими α-спиралями между этими листами. Этот домен отвечает за связывание липидов и удержание молекулы в мембране. С-концевой домен содержит PEST-последовательность и отвечает за регуляцию стабильности белка. Мутации, являющиеся причиной злокачественного перерождения клеток, обнаруживаются во всех доменах PTEN, что говорит об их важности для антионкогенной функции белка^[1].

Функции

Уникальная фосфатидид-3-фосфатазная активность PTEN делает её одним из ключевых супрессоров опухолей в организме.

Примечания

1. ↑ ^{1 2} Song M. S., Salmena L., Pandolfi P. P. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.. — 2012. — В. 5. — Т. 13. — С. 283-296. — DOI:10.1038/nrm3330 — PMID 22473468.
2. ↑ Li J., Yen C., Liaw D., Podsypanina K., Bose S., Wang S. I., Puc J., Miliaresis C., Rodgers L., McCombie R., Bigner S. H., Giovanella B. C., Ittmann M., Tycko B., Hibshoosh H., Wigler M. H., Parsons R. (1997). «PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer». Science 275 (5308): 1943—1947. DOI:10.1126/science.275.5308.1943. PMID 9072974.
3. ↑ Steck P. A., Pershouse M. A., Jasser S. A., Yung W. K., Lin H., Ligon A. H., Langford L. A., Baumgard M. L. , Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng D. H., Tavtigian S. V. (1997). «Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers». Nat Genet. 15 (4): 356—362. DOI:10.1038/ng0497-356. PMID 9090379.
4. ↑ Li D. M., Sun H. TEP1, encoded by a candidate tumor suppressor locus, is a novel protein tyrosine phosphatase regulated by transforming growth factor beta // Cancer Res.. — 1997. — В. 11. — Т. 57. — С. 2124-2129. — PMID 9187108.
5. ↑ Liaw D., Marsh D. J., Li J., Dahia P. L., Wang S. I., Zheng Z., Bose S., Call K. M., Tsou H. C., Peacocke M., Eng C., Parsons R. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome // Nat. Genet.. — 1997. — В. 1. — Т. 16. — С. 64-67. — DOI:10.1038/ng0597-64 — PMID 9140396.
6. ↑ Marsh D. J., Dahia P. L., Zheng Z., Liaw D., Parsons R., Gorlin R. J., Eng C. Germline mutations in PTEN are present in Bannayan-Zonana syndrome // Nat. Genet.. — 1997. — В. 4. — Т. 16. — С. 333-334. — DOI:10.1038/ng0897-333 — PMID 9241266.
7. ↑ Kishimoto H., Hamada K., Saunders M., Backman S., Sasaki T., Nakano T., Mak T. W., Suzuki A. Physiological functions of Pten in mouse tissues // Cell Struct. Funct.. — 2003. — В. 1. — Т. 28. — С. 11-21. — PMID 12655146.
8. ↑ ^{1 2} Aguissa-Touré A. H., Li G. Genetic alterations of PTEN in human melanoma // Cell. Mol. Life Sci.. — 2012. — В. 9. — Т. 69. — С. 1475-1491. — DOI:10.1007/s00018-011-0878-0 — PMID 22076652.