Синдром Моркио

Мукополисахаридоз IV типа (MPS IV A) или синдром Моркио A (Syndrome Morquio A; MIM 253000 ) впервые описал Morquio в 1929 году ( Morquio L.,1929 ). При данном заболевании отмечаются значительные деформации скелета, особенно грудной клетки. В отличие от других типов мукополисахаридозов IV тип характеризуется отсутствием снижения интеллекта, помутнения роговицы, гепатоспленомегалии и гротескных черт лица ( Beck M.,1986 ; Guiney W.B.,1982 ; Hechit J.T.,1984 ; Holzgreve W.,1981 ; Nelson J.,1988 ; RaasRothschild A.,1999 ; Bargal B.,2001 ).

Мукополисахаридоз IV A типа подразделяется на тяжелую или классическую ( Morquio L.,1929 ), промежуточную ( Glossl J.,1981 ) и легкую ( Orii T.,1981 ; Hechit J.T.,1984 ; Beck M.,1986 ) формы.

Наследование

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Локализация гена.

Ген N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS) локализуется на 16 хромосоме человека в позиции q24.3 ( Baker E.,1993 ; Masuno M.,1993).

Ген N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS)

Gene: [16q243/GALNS] N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase

В 1991 году Tomatsu S. клонировал и секвенировл полноразменую кДНК N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS) человека ( Tomatsu S.,1991 ). Кодирующая последовательность из 1566 нуклеотидов кодирует полипептид из 522 аминокислот, состоящий из 26 аминокислот сигнального пептида и 496 аминокислот зрелого пептида. Пропептид с молекулярным весом 60 kDa в результате протеолитического расщепления формирует 2 пептида с молекулярными весами 40 kDa 15 kDa.

Nakashima Y. и Morris C.P. анализировали структуру данного гена ( Nakashima Y.,1994 ; Morris C.P.,1994 ). По протяженности ген занимает около 50 kb и разделяется 13 интронами на 14 экзонов. Размер экзонов колеблется от 75 до 790 нуклеотидов, размер интронов варьирует от 380 до 14000 нуклеотидов. Экзон-интронные сочленения гена представлены на рис. MPS IV A int ( Рис. MPS IV A int ).

5'фланкирующая область гена утрачивает канонические "TATA-box" и "CCAAT-box" последовательности. Вместо данных участков промоторная область несет четыре инвертированных (antisense) "GC-box" (CCGCCC), 5 (sense) "GC-box" (GGGCGG) последовательностей, сайты связывания транскрипционных факторов Sp1. Сигнал полиаденилирования AATAAA локализуется в 14 экзоне через 33 нуклеотида от поли-A сайта. В 5 и 6 интроне локализуются Alu повторы и VNTR-подобные последовательности. В клетках выявляется единичная мРНК - 2,3 kb.

Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы рис. MPS IV A seq.

Строение гена

Ген N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS)

Gene: [16q243/GALNS] N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase

В 1991 году Tomatsu S. клонировал и секвенировл полноразменую кДНК N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS) человека ( Tomatsu S.,1991 ). Кодирующая последовательность из 1566 нуклеотидов кодирует полипептид из 522 аминокислот, состоящий из 26 аминокислот сигнального пептида и 496 аминокислот зрелого пептида. Пропептид с молекулярным весом 60 kDa в результате протеолитического расщепления формирует 2 пептида с молекулярными весами 40 kDa 15 kDa.

Nakashima Y. и Morris C.P. анализировали структуру данного гена ( Nakashima Y.,1994 ; Morris C.P.,1994 ). По протяженности ген занимает около 50 kb и разделяется 13 интронами на 14 экзонов. Размер экзонов колеблется от 75 до 790 нуклеотидов, размер интронов варьирует от 380 до 14000 нуклеотидов. Экзон-интронные сочленения гена представлены на рис. MPS IV A int ( Рис. MPS IV A int ).

5'фланкирующая область гена утрачивает канонические "TATA-box" и "CCAAT-box" последовательности. Вместо данных участков промоторная область несет четыре инвертированных (antisense) "GC-box" (CCGCCC), 5 (sense) "GC-box" (GGGCGG) последовательностей, сайты связывания транскрипционных факторов Sp1. Сигнал полиаденилирования AATAAA локализуется в 14 экзоне через 33 нуклеотида от поли-A сайта. В 5 и 6 интроне локализуются Alu повторы и VNTR-подобные последовательности. В клетках выявляется единичная мРНК - 2,3 kb.

Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы рис. MPS IV A seq.

Биохимия

Биохимия N-ацетил-6-сульфат-сульфатазы (GLANS)

Мукополисахаридоз IV A типа обусловлен мутационными поражениями гена N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS). Лизосомный фермент - N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатаза (N-acetylgalactosamine-6-sulfatase; GALNS; EC 3.1.6.4 ) осуществляет гидролиз сульфатно-фосфорной группы N-ацетилгалактозамин-6-сульфата у хондроитин-6-сульфата и кератансульфата. Дефицит N-ацетилгалактозамин- 6-сульфат-сульфатазы сопровождается внутрилизосомным накоплением и уринальной экскрецией недградированных или частично деградированных гликозамингликанов - хондроитин-6-сульфата и кератансульфата ( DiFerrante N.M.,1978 ; Fujimoto A.,1983 ; Gibson G.J.,1987 ; Linker A.,1970 ; Matalon R.,1974a ; Matalon R.,1974b ; Pedrini V.,1962 ; Robins M.M.,1963 ; Singh J.,1976 ; Horwitz A.L.,1978 ; Maroteaux P.,1967 ; Yuen M.,1985 ). N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатаза выделена в чистом виде из печени и плаценты человека ( Bielicki J.,1991 ; Masue M.,1991 ).

Мутации гена

Первая мутация в гене N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-сульфатазы (GALNS) была выявлена в 1992 году Fukuda S. ( Fukuda S.,1992 ). Полный спектр идентифицированных мутаций в гене N-ацетилгалактозамин- 6-сульфат-сульфатазы представлен в таблице MPS IV A m ( Таблица MPS IV A m ).

Внешние ссылки

http://humbio.ru/humbio/carbo-dis/00026539.htm#00027cf9.htm