- Синдром Мартина
-
Синдром Мартина — Белл 
Расположени FMR1 гена МКБ-10 Q99.2 МКБ-9 759.83 OMIM 309550 DiseasesDB 4973 eMedicine ped/800 MeSH D005600 Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) — наследственное заболевание.
Развитие синдрома связано с экспансией единичных тринуклеотидов (ЦГГ) в Х хромосоме и приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы. Существует четыре основных состояния хромосомного участка подверженного нарушениям при синдроме ломкой Х хромосомы, которые относятся к удлинению повторяющихся последовательностей CGG. Нормальное количество повторов (отсутствие синдрома) от 29 до 31. Премутация от 55 до 200 повторов (синдром не развивается). Полная мутация более 200 повторов (обычно от 230 до 4000) — проявляться синдром, промежуточное состояние или аллели серой зоны от 40 до 60 повторов[1].
Содержание
История
В начале века учёные заметили преобладание умственной отсталости у лиц мужского пола. Впервые в 1934 году Дж. Мартином и Джулией Белл была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. Далее таких семей описывалось всё больше, и в 1969 году H.Lubs проводя цитогенетическое обследование выявил у него вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в области 27-28. Частота распространения — 1:1000-1:2000 новорожденных мальчиков.
Этиология
Синдром ломкой Х хромосомы развивается в результате мутации гена FMR1 в Х хромосоме. Мутация в этом гене встречается приблизительно у одного из 2000 мужчин и у одной из 259 женщин. Распространённость непосредственно заболевания приблизительно 1 из 4000 мужчин и 6000 женщин[2].
Экспансия повторяющихся CGG кодонов в такой степени приводит к метилированию части ДНК и как следствие фактическому прекращению экспрессии белка FMR1.
Подобное метилирование локуса FMR1 в хромосоме Хq27.3, как предполагают, является причиной сужения Х хромосомы, которая под микроскопом кажется хрупкой; в связи с этим синдром получил своё название.
Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции белка FMRP. У здоровых индивидов FMRP, считают, регулирует значительную популяцию мРНК: FMRP играет важную роль в обучении и запоминании, а также принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии нервных связей[3].
Наследование
Синдром ломкой Х хромосомы сцепленное с полом доминантное заболевание с редуцированной пенетрантностью[4].
Мужчины имеют одну Х хромосому, соответственно если она содержит мутантный аллель у носителя развивается заболевание. Женщины несут две Х хромосомы, таким образом их шанс получить нормальный аллель удваивается. Женщина с мутантным геном FMR1 может иметь симптомы болезни ил быть здоровой. Несмотря на то, что вторая Х хромосома может служить резервной копией, только одна Х хромосома активна в каждой отдельной клетке, вследствие Х инактивации.
Мужчина с ломкой Х хромосомой не может передать её ни одному из сыновей, только всем дочерям. Женщина с одной мутантной хромосомой имеет одинаковые шансы передать ее как дочерям так и сыновьям с 50% вероятностью. Наследование синдрома ломкой Х хромосомы обычно увеличивается с каждым новым поколением, это явление получило название парадокса Шермана.
Патогенез
Это заболевание относится к болезням экспансии (экспансия — резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной). Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен как раз при молекулярно-генетическом исследовании этого синдрома.
Ранее диагноз синдрома Мартина-Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок X-хромосомы (ломкой X-хромосом, сайт Xq27.3) диагноз синдрома не вызывает сомнений.
В начале 90-х годов рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина-Белл. Полученные результаты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости X-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в X-хромосоме колеблется от 6 до 54, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой X-хромосомы и клиническому проявлению заболевания. Предмутационное состояние - когда повторов ЦГГ от 55 до 200: заболевание у таких людей в типичной форме не проявляется, но высока вероятность того, что оно проявится у их потомков.
Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния предмутации к полной мутации возможен только при передаче гена от матери, то есть «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.
Клиническая картина
Мальчики рождаются с большой массой тела — от 3,5 до 4 кг. Первым признаком, который заставляет заподозрить заболевание — является макроорхизм при отсутствии эндокринной патологии. Также есть определённые фенотипические признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Не обязательно встречаются все признаки — могут быть один или несколько.
Неврологическая симптоматика неспецифична, определяется как и у всех детей с умственной отсталостью. Наблюдается некоторая мышечная гипотония, дискоординация движений. Также могут быть глазодвигательные, пирамидные и экстрапирамидные нарушения.
Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Такие больные говорят быстро, сбивчиво, имеются выраженные эхолалии и персеверации (бормочущая речь). Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. В качестве одной из частых психопатологических особенностей отмечена шизофреноподобная симптоматика, включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, «манежный» бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье.
Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.
Диагностика
Синдром хрупкой Х хромосомы диагностируется путём определения количества ЦГГ повторов и их статуса метилирования с помощью эндонуклеазной рестрикции и саузерн блоттинга.
Лечение
Лечения для симптома ломкой Х хромосомы не существует, однако есть надежда, что дальнейшие исследования причин заболевания предоставят новые возможности терапии. В настоящее время, симптомы можно облегчить с помощью когнитивно-поведенческой терапии, специфического обучения, медикаментов и, при необходимости, лечения физических аномалий. Лица, имеющие случаи синдрома ломкой Х хромосомы в семье, должны получить генетическое консультирование при планировании беременности[5].
Поскольку в эксперименте обнаружение ломкости удалось обнаружить в среде, бедной фолатами, было предложено лечить таких детей фолиевой кислотой.
Эффект от лечения у детей выражен больше, чем у взрослых: пропадает агрессия, повышается внимание, улучшается моторика и речь.
Также пробуют лечить таких больных психостимуляторами.
Примечания
- ↑ Sherman S. Epidemiology // Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research. — 3rd. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. — ISBN 0801868432
- ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A, et al. (2003). «Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles». Am. J. Hum. Genet. 72 (2): 454–64. DOI:10.1086/367713. PMID 12529854.
- ↑ Bassell GJ, Warren ST (2008). «Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function». Neuron 60 (2): 201–14. DOI:10.1016/j.neuron.2008.10.004. PMID 18957214.
- ↑ Garber KB, Visootsak J, Warren ST (2008). «Fragile X syndrome». Eur J Hum Genet 16 (6): 666. DOI:10.1038/ejhg.2008.61. PMID 18398441.
- ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE et al. (2009). «Advances in the treatment of fragile X syndrome». Pediatrics 123 (1): 378–90. DOI:10.1542/peds.2008-0317. PMID 19117905.
Ссылки
- http://www.medportal.ru/mednovosti/news/2007/06/28/gene/
- http://www.cbio.ru/modules/sections/index.php?op=viewarticle&artid=3042
Для улучшения этой статьи по медицине желательно?: - Викифицировать статью.
Категории:- Синдромы по алфавиту
- Наследственные болезни
- Педиатрия
- Заболевания нервной системы
- Аутизм
- Инвалидность
Wikimedia Foundation. 2010.
